Synthèse du motif 2-méthyl-1,3-aminoalcool par une réaction de type Reformatsky asymétrique en présence de
II.5.4 Réaction de type Reformatsky avec des aldimines (hétéro)aromatiques et aliphatiques
II.5.4.a Résultats obtenus avec les imines « non activées »
Les essais ont été réalisés en utilisant l’iodure de samarium et le γ-bromo-β-cétosulfoxyde substitué par un groupement tert-butyle 46b. Diverses aldimines protégées par un groupement PMP « non activant » 128-134 ont alors été testées dans cette réaction réalisée à -78°C dans le THF (Tableau II.4).
Tableau II.4 : Résultats obtenus lors de la réaction de Reformatsky avec des imines non activées
Entrée R Imine syn/antia syn1/syn2a anti1/anti2a Rdt (%)b
1 p-ClC6H4 128 75:25 98:2 90:10 65 148 2 p-NO2C6H4 129 75:25 98:2 90:10 34 149 3 p-CH3OC6H4 130 75:25 90:10 90:10 52 150 4 C6H5 131 60:40 - 90:10 10 151 5 Furane 132 60:40 98:2 95:5 28 152 6 n-C5H11 133 70:30 98:2 50:50 59 153 7 (CH3)2CH 134 60:40 98:2 98:2 38 154
64 L’aldimine 128 substituée par un atome de chlore en para conduit à une bonne diastéréosélectivité syn/anti de 75:25, à une excellente énantiosélectivité syn1/syn2 de 98:2 et à un rendement correct de 65% (Entrée 1, Tableau II.4).
Les aldimines 129,130 substituées par un groupement électro-attracteur (NO2) ou électro-donneur (OCH3) conduisent à des sélectivités syn/anti similaires de 75:25 avec une chute de rendement dans le cas du groupement NO2 (entrées 2 et 3, tableau II.4). Dans les deux cas, l’énantiosélectivité syn est excellente (98:2 et 90:10).
En revanche, l'utilisation d'une imine dérivée du benzaldéhyde 131 fait chuter la sélectivité avec un rapport syn/anti de seulement 60:40 et un rendement assez faible de 10%. Dans ce cas, la sélectivité syn1/syn2 n'a pu être déterminée par analyse du spectre RMN 1H du produit brut en raison d'une superposition des signaux correspondant aux différents diastéréoisomères (entrée 4, tableau II.4).
Quant à l'aldimine hétérocyclique 132, elle ne conduit pas à une sélectivité exceptionnelle avec un rapport syn/anti de 60:40 et un rendement qui reste faible 28% (entrée 5, tableau II.4).
Les aldimines aliphatiques linéaires 133, 134 synthétisées in situ ne donnent pas de meilleurs résultats que les aldimines aromatiques en termes de sélectivité et de rendement contrairement à ce qui avait pu être observé pour cette même réaction avec des aldéhydes qui conduisaient à une sélectivité syn/anti excellente de 98:2 (cf. chapitre I, paragraphe I.3.3, p 19) (entrées 6 et 7, tableau II.4).
Les résultats obtenus avec les aldimines porteuses d’un groupement PMP non activant sont corrects avec des sélectivités moyennes à bonnes et des rendements acceptables. Cependant, afin d’améliorer le rendement, nous avons tout de même voulu tester des aldimines plus réactives, activées par des groupements protecteurs électro-attracteurs. C'est pourquoi nous avons étudié la réactivité des sulfonylimines et d'une phosphinoylimine dans cette réaction. Ce type d'imine présente une réactivité plus proche de celle des aldéhydes et devrait conduire à de meilleurs rendements et sélectivités.
Chapitre II : Synthèse de motifs « 2-méthyl-1,3-aminoalcools » à l’aide d’une réaction de type Reformatsky asymétrique promue par l’iodure de samarium
65 II.5.4.b Résultats obtenus avec les imines « activées »
Nous avons donc appliqué les conditions décrites précédemment à des imines plus activées, les sulfonylimines et phosphinoylimines. En raison de l'instabilité des sulfonylimines aliphatiques linéaires, nous avons limité notre étude à des composés aromatiques (Tableau II.5).
Tableau II.5 : Résultats obtenus lors de la réaction de Reformatsky avec des imines activées
Entrée R R' Imine syn/antia syn1/syn2a anti1/anti2a Rdt (%)b
1 p-ClC6H4 p-CH3C6H4SO2 135 100:0 85:15 - 72 155 2 p-BrC6H4 p-CH3C6H4SO2 136 100:0 85:15 - 68 156 3 p-FC6H4 p-CH3C6H4SO2 137 100:0 89:11 - 50 157 4 C6H5 p-CH3C6H4SO2 138 100:0 90:10 - 40 158 5 p-CH3OC6H4 p-CH3C6H4SO2 139 79:21 72:28 70:30 53 159 6 Thiophène p-CH3C6H4SO2 140 100:0 80:20 - 50 160 7 o-ClC6H4 p-CH3C6H4SO2 143 -d -d -d 62 161 8 o-CH3OC6H4 p-CH3C6H4SO2 144 -d -d -d 55 162 9 p-NO2C6H4 p-CH3C6H4SO2 141 72:28 80:20 100:0 47c 163 10 p-CNC6H4 p-CH3C6H4SO2 142 55:45 100:0 100:0 50c 164 11 C6H5 P(O)(C6H5)2 146 -e - e - e - e
a) Déterminé par RMN 1H du produit brut. b) Rendement pour l'ensemble des diastéréomères après purification sur gel de silice. c) Rendement pour le diastéréomère majoritaire isolé. d) Les rapports entre les différents diastéréoisomères n'ont pas pu être déterminés par RMN 1H. e) Pas de réaction observée.
Les résultats obtenus avec des sulfonylimines aromatiques substituées par un groupement halogène en para 135-137sont excellents avec une sélectivité totale en faveur des composés syn et une très bonne énantiosélectivité syn1/syn2 (entrées 1,2,3, tableau II.5). Les rendements sont également très corrects (50-72%).
Lorsque la sulfonylimine 138 n'est pas substituée sur le groupement aromatique, la sélectivité syn reste totale toujours avec une excellente énantiosélectivité syn1/syn2 de 90:10. En revanche, le rendement chute légèrement avec seulement 40% (entrée 4, tableau II.5).
L'utilisation d'une sulfonylimine 139 substituée en para par un groupement électrodonneur (OCH3) fait chuter la diastéréosélectivité et l’énantiosélectivité (entrée 5, tableau II.5). En effet, quatre diastéréomères sont obtenus dans un rapport syn/anti 79:21, syn1/syn2 72:28, anti1/anti2 70:30.
Pour l'aldimine hétérocyclique 140, la sélectivité est totale en faveur du composé syn avec une bonne énantiosélectivité syn1/syn2 de 80:20. Le rendement est similaire à ceux obtenus avec les imines substituées par un groupement halogène en para (50%) (entrée 6, tableau II.5).
66 Les essais réalisés avec les aldimines substituées par un groupement électro-attracteur ou électro-donneur en ortho 143-144 conduisent à l’obtention de quatre diastéréoisomères. Les rapports diastéréoisomèriques n'ont pas pu être déterminés de manière précise par l'analyse du spectre RMN 1H du produit brut en raison d'une superposition des signaux correspondant aux différents diastéréoisomères. De plus, il n’a pas été possible de les séparer par chromatographie sur colonne de silice mais les rendements en mélange de diastéréomères sont pour autant corrects (entrées 7, 8, Tableau II.5).
Nous avons ensuite testé la réaction avec des sulfonylimines substituées par des groupements électro-attracteurs de type NO2 et CN en para 141 et 142 (entrées 9, 10, Tableau II.5). Nous n'avons pas obtenu les β-céto-amines souhaitées mais les β-céto-alcools 163 et 164. En effet, il semblerait que les aldimines 141 et 142 se soient hydrolysées en aldéhydes dans le milieu réactionnel et non auparavant comme en attestent les vérifications effectuées par RMN 1H et 13C, IR et et mesure des points de fusion. Les β-céto-alcools 163 et 164 (Figure II.8) ont ainsi été obtenus sous la forme de trois diastéréoisomères avec des rapports diastéréomériques corrects dans le cas de l'aldimine 141 et moyens pour l'aldimine 142, 72:28 et 55:45 respectivement. Le diastéréoisomère majoritaire a cependant pu être isolé facilement par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Figure II.8 : β-cétoalcools 163 et 164 obtenus lors de la réaction de Reformatsky avec les aldimines 140 et 141
Enfin, nous avons voulu tester une imine activée mais protégée différemment, la phosphinoylimine 146. Nous avons dans ce cas récupéré quantitativement l'imine de départ ainsi que le produit de réduction du composé 46b (Figure II.9) (entrée 11, Tableau II.5).
Figure II.9 : Produit de réduction du composé 46b
A ce stade, nous avons encore un mélange des stéréoadduits de Reformatsky avec, dans les meilleurs des cas, deux diastéréoisomères en particulier dans le cas de l’utilisation des benzaldimines para-substituées par un halogène 135-137. Cependant, il est à noter que les rendements et sélectivités obtenus avec les sulfonylimines aromatiques et hétéro-aromatiques sont meilleurs que pour les aldimines protégées par un groupement PMP.
Compte tenu de l’expérience du laboratoire en matière de purification de ces composés, nous avons décidé de poursuivre vers l’accès aux motifs 2-méthyl-1,3-aminoalcools syn et anti par réduction diastéréosélective de ces stéréoadduits. En effet, il est souvent plus facile de séparer les diastéréomères après réduction. Nous avons tout de même, dans la plupart des cas, pu isoler une petite quantité du diastéréomère majoritaire ce qui nous a permis la caractérisation complète de l’espèce formée.
Chapitre II : Synthèse de motifs « 2-méthyl-1,3-aminoalcools » à l’aide d’une réaction de type Reformatsky asymétrique promue par l’iodure de samarium
67 II.6 Vers la synthèse du motif 2-méthyl-1,3-aminoalcool