Vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol
III.7.1 Mise au point des conditions réactionnelles sur le composé mime 358
Nous nous sommes inspirés des conditions décrites par A. B. smith III lors de sa synthèse totale des triènomycines A et F.149 Les différents essais réalisés sont compilés dans le Tableau III.2.
Tableau III.2 : Mise au point des conditions réactionnelles pour le couplage entre le fragment « est » et le composé mime 358
Entrée Base (éq.) Sulfone (éq.) Electrophile (éq.) T (°C) Rendement (%) 1 NaHMDSa (2.2 éq.) 1 éq. 358 (1.5 éq.) - 78°C Pas de réaction 2 NaHMDSa (3 éq.) 1 éq. 358 (1.5 éq.) -78°C Pas de réaction 3 NaHMDSa (3 éq.) 1 éq. 358 (1.5 éq.) -40°C Pas de réaction 4 NaHMDSa (3 éq.) 1 éq. 358 (1.5 éq.) 0°C Pas de réaction 5 NaHMDSa (3 éq.) 1 éq. 358 (1.5 éq.) -78°C à t.a. Pas de réaction 6 LiHMDSa (3.4 éq.) 1.5 éq. 358 (1 éq.) -78°C à -30°C Pas de réaction 7 LiHMDSa (3.4 éq.) 1.5 éq. D2O (1.5 éq.) -78°C à -30°C Pas de deutération 8 NaHMDSa (3.4 éq.) 1.5 éq. D2O (1.5 éq.) -78°C à 0°C Pas de deutération 9 NaHMDSb (3.4 éq.) 1.5 éq. 358 (1 éq.) -78°C 60% (373) 10 NaHMDSb (3 éq.) 1 éq. 358 (1.1 éq.) -78°C à -10°C 83% (373)
a) La base est d’abord ajoutée à la sulfone, puis, après 30 minutes à -78°C, l’électrophile est ajouté. b) La base est ajoutée au mélange électrophile/sulfone à -78°C.
140 Il est à noter que le dérivé allylique iodé 358 étant très instable, il doit donc être préparé fraîchement, c'est-à-dire le jour même, avant de réaliser le couplage.
Nous avons tout d’abord testé les conditions décrites par A. B. Smith III, ce sont des conditions classiques de substitution nucléophile en présence d’une base non nucléophile. Ainsi, la sulfone (1 éq.) a été placée dans le THF à -78°C en présence de la base sodée non nucléophile NaHMDS (2.2 éq.) pendant 30 minutes, le dérivé allylique iodé (1.5 éq.) est ensuite ajouté, toujours à cette température. Après 2 heures à -78°C, la sulfone de départ est intégralement récupérée (Entrée 1, Tableau III.2).
Nous avons ensuite essayé d’augmenter le nombre d’équivalents de base (3 éq.) sans changer les quantités de sulfone et d’électrophile introduites mais toujours sans succès, aucune réaction n’a été observée (Entrée 2, Tableau III.2).
Nous avons ensuite étudié l’influence de la température toujours en gardant trois équivalents de base pour les mêmes quantités des autres réactifs. La base a été ajoutée à la sulfone à -78°C, puis l’électrophile a été additionné à différentes températures : -40°C (Entrée 3, Tableau III.2), 0°C (Entrée 4, Tableau III.2) et -78°C en laissant ensuite remonter la température jusqu’à 0°C (Entrée 5, Tableau III.2). Ces essais de modification de la température n’ont toujours pas permis d’obtenir le produit de couplage.
Nous avons ensuite testé les conditions décrites par J. S. Panek lors de sa synthèse totale de la cytotriènine A.173 En effet, il utilisait la base lithiée LiHMDS et contrairement à A. B. Smith III, un excès de sulfone par rapport au dérivé iodé (Entrée 6, Tableau III.1). Ainsi, nous avons additionné la base LiHMDS (3.4 éq.) sur la sulfone (1.5 éq.), puis, après 30 minutes à 78°C, nous avons ajouté l’électrophile (1 éq.). Le mélange a ensuite été agité à -78°C pendant 2 heures avant de remonter la température à -50°C sur une heure. La réaction est encore restée 3 heures à -50°C, puis, 2 heures à -30°C. Ces nouvelles conditions n’ont toujours pas conduit au produit souhaité, seul le produit de départ a été récupéré après réaction.
Nous avons ensuite voulu savoir si le problème provenait de la formation de l’anion de la sulfone. Pour ce faire, nous avons déprotoné la sulfone avec les deux bases précédemment testées, puis, utilisé comme électrophile de l’eau lourde afin de piéger efficacement l’espèce anionique formée. Nous n’avons observé aucune deutération au niveau des protons en α de la sulfone en RMN du proton (Entrées 7 et 8, Tableau III.2) Nous pouvons conclure de cette expérience que le problème vient de l’étape de métallation et non de l’électrophile. En termes de pKa, LiHMDS comme NaHMDS sont suffisamment basiques pour déprotoner en α de la sulfone.
Nous avons ensuite pensé que l’anion de la sulfone se faisait mais qu’il était instable et que l’électrophile devait être présent en solution au moment de la métallation pour réagir immédiatement avec l’anion formé.
Ainsi, nous avons traité le mélange sulfone (1.5 éq.), dérivé allylique iodé (1 éq.) par le NaHMDS à -78°C, nous sommes enfin parvenus à obtenir le produit de couplage mais avec un rendement modeste de 60% (Entrée 9, Tableau III.2).
Après optimisation des conditions, en traitant le mélange sulfone (1 éq.), dérivé allylique iodé (1.1 éq) par la base sodée NaHMDS (3 éq.) à -78°C, puis, sur un intervalle de 3 heures en amenant la température à -10°C, nous sommes parvenus à synthétiser le produit de
Chapitre III : Vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol
141 couplage souhaité avec un excellent rendement de 83% (Entrée 10, Tableau III.2) (Schéma III.68).
Schéma III.68 : Couplage entre le composé mime 358 et la sulfone 76
Etant donnée la complexité du spectre RMN 1H obtenu après le couplage et après purification, nous avons préféré nous aider de spectres d’analyse bidimensionnelle de type COSY et NOESY. La complexité du spectre RMN 1H provient entre autre du fait que l’on a un mélange de diastéréomères. Ces analyses ont permis l’attribution de tous les protons du produit de couplage. Nous avons ainsi clairement pu conclure que le couplage avait eu lieu avec la disparition du pic correspondant aux protons en α de la sulfone (Figure III.18 et 19).
142
Figure III.19 : Spectre RMN 1H du produit de couplage 373
Après le couplage de la sulfone 76 avec le dérivé allylique iodé mime 358, nous nous sommes intéressés à l’élimination de la sulfone.
Chapitre III : Vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol
143 III.7.2 Elimination de la sulfone sur le composé mime 373
L’élimination de la sulfone a ensuite été testée sur le composé modèle 373. Il a fallu tout d’abord préparer l’amalgame de sodium à 6% massique par addition de mercure sur du sodium métallique préalablement fondu sous atmosphère d’argon. L’amalgame est ensuite récupéré en cassant le ballon dans lequel il a été préparé, puis il est broyé sommairement sous argon avant d’être stocké sous atmosphère inerte. Ensuite, le produit de couplage 373 a été traité par l’amalgame de sodium à 6% en présence de Na2HPO4 dans le méthanol anhydre à -20°C pour conduire au produit désulfonylé avec un excellent rendement de 95 % (Schéma III.69).
Schéma III.69 : Elimination de la sulfone sur le composé modèle 373
La RMN 2D bidimensionnelle nous a une nouvelle fois permis d’attribuer rigoureusement tous les protons du produit 374 et de conclure que la sulfone avait bien été éliminée (Figure III.20 et 21).
144
Figure III.21 : Spectre RMN 1H de la partie aromatique du produit 374
Les deux spectres RMN 1H ci-dessus permettent bien de conclure que la sulfone a été éliminée dans la mesure où le nombre de protons aromatiques a diminué.