Aspect mécanistique de la réaction de type Reformatsky asymétrique

Nous avons tenté de définir un modèle d'approche pour expliquer la stéréochimie observée lors de la réaction de type Reformatsky asymétrique promue par SmI₂. En effet, nous avons pu constater expérimentalement que cette réaction entre le précurseur chiral, le γ-bromo-β-cétosulfoxyde 46b et les différentes aldimines testées 127-144 conduisait préférentiellement au stéréoadduit de Reformatsky de configuration syn et dans lequel le méthyle et l'amine protégée sont du côté opposé au tert-butyle du sulfoxyde (Schéma II.48).

Schéma II.48 : Stéréoadduit syn majoritaire obtenu lors de la réaction de type Reformatsky

Tout d'abord, il faut tenir compte des deux configurations possibles de l'énolate de samarium et, ensuite, il faut envisager les différents paramètres stériques pour expliquer l'approche de l'aldimine.

74 II.9.1 Géométrie de l'énolate de samarium

L’iodure de samarium est un donneur monoélectronique. Un premier équivalent est donc nécessaire pour effectuer la rupture homolytique de la liaison carbone-brome sur le composé 46b. Lors de cette étape, le samarium s'oxyde en SmI2Br, il en résulte le radical 172. Ensuite, un deuxième équivalent est nécessaire pour former l'énolate 173 dans lequel le samarium présente un degré d'oxydation (III). En effet, on observe expérimentalement un changement de coloration qui passe du bleu foncé caractéristique du Sm(II) au jaune-orangé qui correspond au Sm(III) après l'addition du γ-bromo-β-cétosulfoxyde. Nous avons pu démontrer expérimentalement que l'espèce samariée réactive dans cette réaction est bien un énolate de samarium. Lorsque l'on utilise un seul équivalent de SmI₂ la réaction n’a pas lieu, ce qui prouve que l'espèce réactive est bien un énolate de samarium et non un radical énoxy. Le samarium se coordine à la fois à l'oxygène du sulfoxyde et au groupement carbonyle, ce qui favorise l'énolate de géométrie Z dans lequel les interactions stériques déstabilisantes entre le méthyle et le groupement sulfinyl sont minimisées (Schéma II.49).

Chapitre II : Synthèse de motifs « 2-méthyl-1,3-aminoalcools » à l’aide d’une réaction de type Reformatsky asymétrique promue par l’iodure de samarium

75 II.9.2 Modèle d'approche de l'état de transition

Lors de l'addition de l'imine, un chélate tricoordiné à l'azote de l'imine et aux oxygènes du sulfoxyde et de l'énolate se forme, l'état de transition proposé est une chaise de Nerz-Stormes-Thornton.⁴⁹ Ce modèle propose la coordination de l'auxiliaire chiral au métal. De cette façon, l'attaque de l'imine se fait par la face Re qui est la plus dégagée. Ce modèle est en accord avec l'état de transition que proposait S. I. Fukuzawa lors de ses réactions de Reformatsky en présence de SmI2 et avec une oxazolidinone chirale comme auxiliaire de chiralité.⁴³ Il suggérait une structure bicyclique correspondant à la conformation la plus stable et dans laquelle l'aldéhyde s'approchait de l'énolate par la face la moins encombrée c'est-à-dire la face avant. Il se forme alors un état de transition de type chaise dans lequel le groupement R occupe une position équatoriale (approche de l'énolate par la face Re de l'aldéhyde) (Figure II.11).

Figure II.11 : Etat de transition proposé par S. I. Fukuzawa

Dans notre cas, le cycle formé avec le sulfoxyde chélaté au Sm(III) adopte une conformation de type bateau stable, ainsi le tert-butyle n'a pas d'interactions déstabilisantes. Le samarium est pentacoordiné dans une bipyramide à base trigonale avec l'oxygène du sulfoxyde et un atome d'iode en position apicale. Cet intermédiaire évolue pour donner le stéréoadduit de configuration syn dans la nouvelle liaison formée (Figure II.12).

Figure II.12 : Etat de transition proposé

Ce modèle chaise-bateau permet d'expliquer la bonne diastéréosélectivité observée lors de la réaction de Reformatsky entre le γ-bromo-β-cétosulfoxyde 46a et différentes aldimines. La diastéréosélectivité est probablement provoquée par le sulfoxyde qui force la disposition de l'état de transition à former un bicycle de configuration chaise-bateau dans laquelle les interactions gauches et 1,3-diaxiales sont minimisées.

76 II.7 Conclusion

Dans ce chapitre, nous avons montré que les méthodes d'accès au motif 1,3-aminoalcool avec contrôle de la chiralité décrites dans la littérature étaient peu nombreuses, la réaction de Mannich étant la principale méthode d'accès à ce type de motif.

Nous avons développé une méthode d'accès efficace aux motifs 2-méthyl-1,3-aminoalcools syn et anti à l'aide d'une réaction de type Reformatsky asymétrique entre différentes aldimines et un précurseur chiral, le γ-bromo-β-cétosulfoxyde 46b en présence de SmI2. Nous avons ainsi obtenu avec succès les β-cétosulfoxydes issus de cette réaction avec de bons excès diastéréomériques.

Pour expliquer la diastéréosélectivité observée, nous proposons un état de transition chaise-bateau dans lequel le samarium est pentacoordiné dans une bipyramide à base trigonale.

Grâce à la présence du sulfoxyde sur ces β-cétosulfoxydes, nous avons pu réduire diastéréosélectivement le groupement carbonyle en β et ainsi obtenir les 1,3-aminoalcools syn et anti souhaités avec d'excellents excès diastéréoisomériques.

Nous avons encore une fois démontré la grande versatilité du groupement sulfoxyde que nous avons transformé en alcool 171 par une réaction de pseudo-Pummerer réductrice.

Enfin, nous avons synthétisé un « 1,3-aminoalcool » énantiopur protégé portant un groupement aromatique substitué par un atome de brome en position para, nous pouvons donc parfaitement envisager d'engager ce composé dans, par exemple, un couplage de Suzuki pour aller vers la synthèse de molécules plus complexes.

Nous allons dans la suite de ce manuscrit nous intéresser à la synthèse totale du (+)-triénomicynol.