Synthèse d’aurones par condensation aldolique de précurseurs protégés

La synthèse d’aurones polyhydroxylées a été réalisée à partir de précurseurs benzofuran-3(2H)-ones et benzaldéhydes méthoxylés. En parallèle, l’utilisation d’autres groupements a été

évaluée.

II.1.2.1 Synthèse d’aurones polyhydroxylées par l’intermédiaire d’aurones polyméthoxylées

La synthèse du précurseur 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one a été réalisée par alkylation de la 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one selon des conditions décrites dans la littérature242 utilisant le sulfate de diméthyle, agent alkylant plus efficace que l’iodure de méthyle initialement utilisé au sein

du laboratoire.230 Cette réaction réalisée dans le 1,2-diméthoxyéthane en présence de carbonate de potassium est quantitative (Schéma 3.II.7).

Schéma 3.II.7. Voie de synthèse du précurseur 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one III.

Dans la littérature, la condensation de précurseurs portant des substituants moins polaires (alkyle, méthoxyle) que les groupements hydroxyles est efficace en milieu neutre dans le

dichlorométhane en présence d’oxyde d’aluminium (Schéma 3.II.8).190, 239-240 Cette méthode a dans ce projet permis la synthèse d’aurones méthoxylées à partir de la 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one

III avec de nombreux avantages : une certaine diversité de produits par une importante disponibilité commerciale de benzaldéhydes méthoxylés, un traitement de réaction rapide et peu coûteux, une absence de produit secondaire ou de dégradation par des conditions douces ainsi qu’un rendement

généralement bon (50 à 92%). De plus, la disponibilité commerciale du 7-méthoxybenzaldéhyde a permis la synthèse de trois nouvelles aurones (3l’-3n’) pour compléter une série du premier criblage (1i-1r, Table 2.II.1).

Schéma 3.II.8. Voie de synthèse des aurones polyhydroxylées 3g-3m par déprotection d’aurones

polyméthoxylées.

Ces travaux permettent de montrer l’influence sur la condensation aldolique des substituants

présents sur le cycle B. En particulier, l’aurone 3i’ (92 %) est synthétisée avec un rendement nettement supérieur à ses isomères 3j’ et 3k’ (49 % et 55 % respectivement). Dans le cas d’un groupement

méthoxyle donneur, la position en méta du benzaldéhyde défavorise donc moins la condensation que les positions ortho et para. Ceci peut être expliqué par la contribution des groupements donneurs qui

diminuent l’électrophilie du benzaldéhyde, ce qui décroît la réactivité de cette fonction dans le cadre

d’une condensation aldolique.

L’étape de déprotection s’effectue dans le dichlorométhane en présence de tribromure de bore selon des conditions décrites dans la littérature.190, 210, 225 Il est à noter cependant que la réaction de déprotection se fait d’autant plus difficilement que le nombre de groupements protecteurs augmente. Ainsi, la déprotection s’effectue à température ambiante entre un et trois jours pour des aurones tétraméthoxylées (3g-3h et 3l-3m), là où quelques heures suffisent pour un à deux groupes méthoxyles. Enfin, les aurones pentahydroxylées (3i-3k) ont été obtenues après trois jours de réaction dans le dichlorométhane à reflux. Cette méthode a ainsi permis la synthèse de sept aurones portant de quatre à cinq fonctions hydroxyles avec des rendements modérés de 24 à 65 % (Schéma 3.II.8).

II.1.2.2 Alternatives aux groupements méthoxyles

En parallèle, des alternatives à la protection des fonctions hydroxyles par des fonctions méthoxyles ont été investiguées. Les fonctions acétyles qui se déprotègent dans des conditions plus douces que les groupements méthoxyles ont ainsi été envisagées. Cependant, la réaction de

présence de triéthylamine dans l’anhydride acétique à la formation d’un mélange de produits en RMN. Le produit désiré, la 4,6-diacétoxybenzofuran-3(2H)-one, est obtenu mais en présence d’un produit

secondaire majoritaire (Schéma 3.II.9), ce qui peut être expliqué par la trop grande acidité du proton

en α de la cétone. D’autres conditions de protection ont été explorées et ont également mené à la formation d’un tel mélange (Schéma 3.II.9), limitant l’utilisation de la 4,6-diacétoxybenzofuran-3(2H )-one au profit de la 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one III.

Schéma 3.II.9. Tentatives de synthèse du précurseur 4,6-diacétoxybenzofuran-3(2H)-one.

Par ailleurs, le 3,4,5-triacétoxybenzaldéhyde IV a été synthétisé avec un rendement de 80 % selon des conditions décrites dans la littérature (Schéma 3.II.10).243 En revanche, la réaction de protection du 2,3,4-trihydroxybenzaldéhyde par des groupements acétates effectuée en parallèle

dans les mêmes conditions n’est pas totale selon l’analyse RMN, ce qui pourrait être dû à la présence de la fonction aldéhyde voisine du groupement hydroxyle en position 2 (gêne stérique ou effet de chélation).

Schéma 3.II.10. Voie de synthèse du précurseur 3,4,5-triacétoxybenzaldéhyde IV.

De plus, la condensation entre la 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one III et le 3,4,5-triacétoxybenzaldéhyde IV ne donne lieu à aucune réaction (Schéma 3.II.11). La présence de groupements acétates semble donc défavoriser la réaction de condensation en désactivant le benzaldéhyde.

Schéma 3.II.11. Condensation aldolique entre la 4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one III et le 3,4,5-triacétoxybenzaldéhyde IV.

Des difficultés similaires ont été observées pour la protection des précurseurs polyhydroxylés par des groupements silylés – le triméthylsilyle (TMS) et le tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS) -, notamment du fait de leur trop grande instabilité dans les conditions de réaction et de traitement (TMS) ou de leur encombrement pour des fonctions hydroxyles voisines (TBDMS). Ces difficultés ont conduit à privilégier l’utilisation des intermédiaires polyméthoxylés.

Dans ce projet, la voie de condensation aldolique de dérivés de benzofuran-3(2H)-one et de benzaldéhydes a ainsi permis la synthèse de vingt-deux aurones dont treize aurones polyhydroxylées

possédant jusqu’à cinq fonctions hydroxyles. Bien que certaines aurones aient été préparées en une seule étape à partir de précurseurs hydroxylés (synthèse « directe »), la méthode d’obtention des aurones polyhydroxylées par déprotection d’aurones polyméthoxylées s’est montrée plus efficace

pour des aurones possédant un grand nombre de fonctions hydroxyles. En particulier, la condensation des précurseurs méthoxylés en milieu neutre est moins dépendante de la position et du nombre de fonctions hydroxyles. Néanmoins, la déprotection des aurones polyméthoxylées s’effectue dans des conditions dures qui peuvent être incompatibles avec d’autres groupements que les fonctions

hydroxyles. De ce fait, la synthèse « directe » d’aurones est privilégiée dans la suite de ce projet centré sur la fonctionnalisation des aurones.