Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées contenant un

La préparation d’un substrat contenant un substituant carbonyle protégé sous la forme d’acétonide 2.R9 a été envisagée à partir d’un alcool insaturé du type de 2.R10 qui pourrait être obtenu par protection de la cétone ,-insaturée 2.R11 (Schéma 84). Cet intermédiaire pourrait être issu de l’allylation de l’amide de Weinreb 2.R12 obtenue par amidation du glycolate d’éthyle protégé 2.R13.

Schéma 84

La silylation du glycolate d’éthyle 2.122 a conduit de manière quantitative à l’éther silylé

90 Weinreb 2.124 par traitement avec le chlorhydrate de méthoxyméthylamine (5 équiv) en présence de chlorure d’isopropylmagnésium (10 équiv). La cétone ,-insaturée 2.125 a été obtenue par allylation de l’amine de Weinreb avec le chlorure d’allylmagnésium (2,3 équiv) mais n’a pas pu être isolée. Ce composé s’est révélé instable lors de tentatives de purification (par distillation ou par chromatographie sur gel de silice). Le dérivé carbonylé 2.125 a donc été directement engagé dans l’étape de protection de la fonction carbonyle.

Schéma 85

Plusieurs conditions réactionnelles ont été évaluées pour tenter de transformer 2.125 en un acétonide du type de 2.126. Lorsque la cétone 2.125 a été mise en réaction en présence d’éthylène glycol ou de propane-1,3-diol en milieu acide, nous avons obtenu un mélange inséparable du produit 2.127, dans lequel le carbonyle a été protégé mais où l’alcool a subi une déprotection partielle, et du composé 2.128 ayant subi une migration de la double liaison (Tableau 7, entrée 1). L’utilisation d’une méthode plus douce, mettant en jeu des conditions aprotiques décrites par le groupe de Noyori98 [utilisation de TMSO(CH2)nOTMS en présence de TMSOTf], a donné uniquement le composé 2.127 partiellement déprotégé au niveau de l’alcool mais avec une faible conversion du composé de départ (Tableau 7, entrée 2). Suite à ce résultat, nous nous sommes tournés vers la formation d’un dithioacétal impliquant l’utilisation du 1,3-propanedithiol en présence de BF3.OEt2. Cependant, dans ces conditions, le dithiane souhaité 2.129 n’a été observé qu’en faible quantité, accompagné d’un mélange complexe de produits (Tableau 7, entrée 3).

91

Entrée Conditionsa Produits obtenus

1

HO(CH2)nOH (10-30 équiv) APTS (10 mol %)

PhMe, 

2

TMSO(CH2)nOTMS (2,1 équiv) TMSOTf (10 mol %) CH2Cl2, -78 °C, 3 h puis t.a., 16 h 3 HS(CH2)3SH (1,5 équiv) BF3.OEt2 (20 mol %) CH2Cl2, t.a., 1 h a n = 1, 2 Tableau 7

Les composés de type 1,3-dithiane étant susceptibles d’être alkylés en position 2, nous nous sommes demandés si l’ester 2.130 pouvait être engagé dans une séquence allylation/réduction pour conduire à l’alcool fonctionnalisé insaturé correspondant 2.132. Le dithiane 2.130 a été alkylé en présence de bromure d’allyle 2.13 et d’hydrure de sodium ce qui a conduit au dérivé insaturé 2.131 avec un rendement quantitatif. Le composé 1.131 a ensuite été réduit par LiAlH4 pour fournir l’alcool bis-homoallylique 2.132 qui a été isolé avec un rendement de 89% (Schéma 86).

Schéma 86

Afin de pouvoir disposer d’un substrat contenant un motif 1,3-dioxane, nous avons choisi de préparer un composé contenant un motif diol protégé sous la forme d’un acétonide. Afin d’accéder à ce substrat, l’ester contenant un motif 1,3-dioxane 2.135 a été préparé à partir du malonate 2.133 puis engagé dans la séquence alkylation/réduction (Schéma 87). Le diol

92

2.134 qui a été décarboxylé dans les conditions de Krapcho (NaCl, H2O, DMSO, reflux)99 pour conduire à l’ester 2.135.

Schéma 87

L’ester 2.135 a ensuite été engagé dans la séquence alkylation/réduction ce qui nous a permis d’obtenir les alcools _{-insaturés 2.138 et 2.139 contenant un motif 1,3-dioxane avec de}

bons rendements (Tableau 8).

Entrée Dérivé bromé Alkylation Rdt Réduction Rdt

1 76% 76%

2 67% 91%

Tableau 8

Après avoir obtenu les alcools insaturés fonctionnalisés 2.132, 2.138 et 2.139, ceux-ci ont été engagés dans la séquence Mitsunobu/déprotection de l’amine/N-tosylation. Le 1,3-dithiane 2.132 n’a pas donné le composé attendu mais l’alcoxyphtalimide 2.140 issu d’un agrandissement de cycle ; une réactivité similaire avait déjà été observée par le groupe de Maycock (Tableau 9, entrée 1).100 Les 1,3-dioxanes 2.138 et 2.139 ont été transformés en

99 Krapcho, A. P.; Glynn, G. A.; Grenon, B. J. Tetrahedron Lett. 1967, 3, 215–217. 100 Afonso, C. A. M.; Barros, M. T.; Maycock, C. D. Tetrahedron 1999, 55, 801–814.

93 alcoxyphtalimides 2.141 et 2.142 qui ont été isolés avec des rendements de 67% et 60% respectivement (Tableau 9, entrées 2 et 3). La coupure du phtalimide de ces deux composés a donné accès aux alcoxyamines libres 2.143 et 2.144 avec de bons rendements de 83% et 96%. La N-tosylation des amines a conduit aux alcoxyamines 2.145 et 2.146 qui ont été isolés avec des rendements de 71% et 85%.

Entrée ^{Alcool de}

départ ^{Mitsunobu Rdt Déprotection Rdt Tosylation Rdt}

1 2.132 29% - - - -

2 2.138 67% 83% 71%

3 2.139 60% 96% 85%

Tableau 9

Suite à l’obtention des substrats 2.145 et 2.1476 nous n’avons pas poursuivi les travaux pour tenter d’obtenir un substrat contenant un motif 1,3-dithiane. En revanche, nous avons réalisé la synthèse de différents substrats contenant une fonction alcool protégée sous la forme d’éthers silylés.

III.3.2. Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées contenant un alcool ou un éther silylé

Pour obtenir un substrat contenant un alcool tertiaire en position homoallylique, le diol insaturé 2.149 a été synthétisé à partir de l’amide de Weinreb 2.124. Le traitement de l’amide

2.124 par le bromure de méthylmagnésium a permis d’obtenir la cétone 2.147 avec un

rendement de 97% (Schéma 88). Une deuxième réaction d’alkylation a conduit à l’alcool tertiaire

94 milieu acide pour donner le diol 2.149 qui sera ensuite engagé dans la séquence Mitsunobu/déprotection de l’amine/N-tosylation.

Schéma 88

La synthèse d’un autre alcool primaire contenant un groupement hydroxylé en position homoallylique a été réalisée à partir de l’alcool insaturé 2.153. Ce composé a été obtenu à partir du malonate de diéthyle 2.150 qui a été bis-allylé par le bromure d’allyle (2.13, 3 équiv) en présence d’éthanolate de sodium pour donner quantitativement le produit 2.151 dont les fonctions esters ont été réduites par LiAlH4 pour fournir le diol 2.152 qui a été isolé avec un rendement de 93% (Schéma 89). La monoprotection du diol 2.152 sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle a conduit au composé 2.153, isolé avec un rendement de 67%.

Schéma 89

Les alcools _{-insaturés 2.159 et 2.160 contenant un éther silylé en position allylique ont}

également été préparés. Leur synthèse a été effectuée à partir de l’acétate d’éthyle 2.154 qui a été alkylé en  en utilisant le LDA comme base et l’acroléine ou la méthacroléine (1,2 équiv) comme électrophile ce qui a permis d’accéder aux -hydroxyesters 2.155 et 2.156 avec de très bons rendements (Schéma 90). La protection des alcools sous la forme d’éthers de tert-butyldiméthylsilyle, a conduit avec d’excellents rendements aux composés 2.157 et 2.158

95 qui ont été réduits par le DIBAL-H (2,05 équiv) afin d’obtenir les alcools primaires 2.159 et 2.160 qui ont été isolés avec des rendements respectifs de 70% et 89%.

Schéma 90

Les différents alcools insaturés obtenus ont été mis en jeu dans la séquence Mitsunobu/déprotection de l’amine/N-tosylation (Tableau 10). Lorsque le diol 2.149 a été engagé dans la réaction de Mitsunobu, l’introduction de l’alcoxyphtalimide a bien eu lieu mais a été accompagnée de l’élimination de l’alcool tertiaire, entraînant la formation du diène conjugué 2.161 (Tableau 10, entrée 1). En revanche, le 1,4-diol monosilylé 2.153 a été transformé sans problème en l’alcoxyphtalimide 2.162 puis en l’alcoxyamine libre 2.165 et enfin en l’alcoxyamine N-tosylée 2.168 avec de bons rendements (Tableau 10, entrée 2). Les 1,3-diols

2.159 et 2.160 ont également fourni les substrats 2.169 et 2.170 avec d’excellents rendements

(Tableau 10, entrées 3 et 4).

Entrée

Alcool de départ

Mitsunobu Rdt Déprotection Rdt Tosylation Rdt

96 2 2.153 73% 68% 68% 3 2.159 92% 96% 94% 4 2.160 96% 93% 96% a Non déterminé Tableau 10

Suite à l’échec de la réaction de Mitsunobu réalisée à partir du diol 2.149, une voie de synthèse alternative a été envisagée pour obtenir le substrat 2.177 contenant un alcool tertiaire. La préparation de 2.177 a débuté par une réaction de Mitsunobu réalisée à partir du glycolate d’éthyle 2.122 pour obtenir l’alcoxyphtalimide 2.171 qui a été isolé avec un rendement de 83% avant d’être transformé avec un rendement de 75% en l’amide de Weinreb 2.172 (Schéma 91). La coupure du phtalimide 2.172 par l’hydrazine a conduit à l’alcoxyamine 2.173 qui n’a pas été isolée, en raison de sa solubilité importante dans l’eau et de son caractère volatil, mais directement N-tosylée pour donner le produit 2.174 avec un rendement de 68% à partir de

2.172. Après une première alkylation de l’amide de Weinreb 2.174 par le bromure de

méthylmagnésium, la cétone 2.175 a été obtenue et isolée avec un rendement de 76%. Une seconde alkylation par le bromure d’allylmagnésium a permis l’obtention de l’alcool tertiaire

2.176 avec un rendement de 80%. Le substrat souhaité 2.177 a finalement été obtenu par

silylation de l’alcool 2.176 par le triflate de tert-butyldiméthylsilyle en présence de 2,6-lutidine et isolé avec un rendement de 27%.

97

Schéma 91

La synthèse d’alcoxyamines contenant une fonction amine protégée sous la forme d’un carbamate ou d’un sulfonamide a ensuite été entreprise.

III.3.3. Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées