A partir de prolinols

Des réactions similaires réalisées à partir de prolinols ont également été développées par les groupes de Kim,136 Lee,137 Gmeiner138 et Marra.139 En particulier, l’équipe de Kim a étudié l’influence de différents types de nucléophiles sur l’agrandissement de cycle de la pyrrolidine 2-hydroxyméthylée N-benzylée 3.B59. Les résultats montrent que les pipéridines issues de l’agrandissement de cycle sont cette fois-ci majoritairement obtenues, quelle que soit la nature du nucléophile utilisé. Cependant, la sélectivité de l’attaque reste modeste.

Schéma 130

L’agrandissement de prolinols peut également être réalisé en utilisant des conditions réactionnelles permettant de pousser la formation de l’aziridinium.

136 Kim, D.-K.; Kim, G.; Kim, Y.-W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996, 26, 803–808.

137 Lee, J.; Hoang, T.; Lewis, S.; Weissman, S. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6223– 6225.

138 Heindl, C.; Hübner, H.; Gmeiner, P. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3153–3172. 139 Dondoni, A.; Richichi, B.; Marra, A.; Perrone, D. Synlett 2004, 1711–1714.

141 Lors de leur étude mécanistique sur le réarrangement de 2-chlorométhylpyrrolidines, le groupe de Hammer114 est parvenu à synthétiser et à isoler l’aziridinium bicyclique 3.62 sous la forme de perchlorate d’ammonium. Ce perchlorate a été obtenu en soumettant la pipéridine N-alkylée 3-chlorée 3.B15 à l’action du perchlorate d’argent (AgClO4). L’anion perchlorate n’étant pas nucléophile, l’aziridinium 3.B62 ne subit pas de réarrangement.

Schéma 131

L’obtention de ce sel permet d’envisager une stratégie selon laquelle cet aziridinium serait formé in situ de manière irréversible puis mis en réaction avec un nucléophile donné. Cette méthode a récemment été utilisée par les groupes de Davies140 et de Van Boom116 pour transformer respectivement les dérivés de N-alkylpyrrolidines 2-iodométhylées 3.B63 et 3.B23 en formant un aziridinium in situ avant d’ajouter le réactif nucléophile (Schéma 132). La pyrrolidine polyhydroxylée N-benzylée 3.B63 a été mise en réaction avec du tétrafluoroborate d’argent (AgBF4), pour former l’aziridinium 3.B66 qui, après traitement aqueux, a conduit à un mélange de composés 3.B64 et 3.B65, dans des proportions de 90:10 en faveur du produit de substitution 3.B65.140 L’indolizidine 3.B23 a été traitée dans des conditions similaires avec AgClO4, suivies de l’ajout au milieu réactionnel de différents nucléophiles (TBAI, NaSMe ou TBAOAc) pour conduire aux produits d’agrandissement de cycle 3.B67 et de substitution 3.B68 correspondants, dans des proportions 80:20 en faveur, cette fois, du produit d’agrandissement de cycle 3.B67.

142

Schéma 132

Une méthode de synthèse de pipéridines 3-fluorées par agrandissement de cycle à partir de prolinols N-alkylés ou N-benzylés, en présence de trifluorodiéthylaminosulfure (DAST),141 a été développée dans notre laboratoire. Cette réaction permet de transformer les prolinols 3.B69 en pipéridines 3.B70 et les pyrrolidines 3.B71 fluorées optiquement actives avec de bons rendements globaux et des sélectivités allant jusqu’à 10:1 en faveur du produit d’agrandissement de cycle 3.B70 (Schéma 133). Notons que la formation du produit d’agrandissement de cycle est favorisée lorsque le substrat de départ possède des substituants encombrants. Lors de la réaction, le DAST réagit avec le prolinol 3.B69 pour former l’intermédiaire 3.B72 qui subit une attaque nucléophile intramoléculaire par l’atome d’azote pour conduire à l’aziridinium 3.B73. L’aziridinium 3.B73 est ensuite ouvert par l’ion fluorure formé lors de la première étape. Il est important de noter l’aziridinium 3.B73 est formé préalablement grâce à la libération des espèces F2SO et Et2NH.

141 (a) Déchamps, I.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Synlett 2007, 263–267 ; (b) Déchamps, I.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J.

Eur. J. Org. Chem. 2007, 77, 4224–4234 ; (c) Anxionnat, B.; Robert, B.; George, P.; Ricci, G.; Perrin, M.-A.; Gomez Pardo,

D.; Cossy, J. J. Org. Chem. 2012, 77, 6087–6099 ; (d) Orliac, A.; Routier, J.; Burgat Charvillon, F.; Sauer, W. H. B.; Bombrun, A.; Kulkarni, S. S.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Chem. Eur. J. 2014, 20, 3813–3824.

143

Schéma 133

Il a également été observé que cette réaction pouvait conduire exclusivement à des pipéridines fluorées lorsque le groupement protecteur de l’azote ou les substituants présents sur les prolinols de départ étaient bien choisis. Lorsque l’atome d’azote des prolinols est protégé par le groupement très encombrant trityle (-CPh3) (Schéma 134, éq 1) ou lorsqu’un substituant a été placé en position C2 (Schéma 134, éq 2), seules les pipéridines 3.B75 et 3.B77 ont été obtenues.

Schéma 134

Une réaction d’agrandissement de cycle permettant d’accéder à des pipéridines 3-azotées, en remplaçant les ions fluorures par des ions azotures, a également été développée

144 au laboratoire.142 Cette méthode a permis de réaliser la synthèse des azides optiquement actifs

3.B79 et 3.B80 à partir des prolinols 3.B78 avec de bons rendements et des sélectivités variables,

en faveur du produit d’agrandissement de cycle (Schéma 135). La réaction passe par l’aziridinium 3.B82, analogue de l’aziridinium 3.B73 (cf. Schéma 133). L’anion tétrafluoroborate (BF4^-) n’étant pas nucléophile, les azotures présents dans le milieu réactionnel peuvent aisément réagir avec l’aziridinium 3.B82 pour donner les produits 3.B79 et 3.B80. Remarquons qu’il est possible d’obtenir uniquement les pipéridines 3.B79 en partant des prolinols N-tritylés ou N-benzylés 3.B78 possédant des substituants encombrants (sélectivité 3.B79/3.B80 = 100:0 pour P = Tr, R = OTBDPS ; P = Bn, R = NBn2 ou NHTr).

Schéma 135

Ces réactions d’agrandissement de cycle de prolinols sont intéressantes car elles permettent d’obtenir des pipéridines fonctionnalisées en position C3 sous contrôle cinétique, avec des sélectivités qui dépendent de l’encombrement stérique des substituants présents dans le prolinol de départ. Ces méthodes restent cependant limitées à l’obtention de pipéridines fluorées ou azotées.

Le groupe de Charette143 a développé des conditions réactionnelles permettant d’accéder, par agrandissement de cycle de prolinols insaturés, à des pipéridines fonctionnalisées en position C3 par des groupements carbonés, azotés, oxygénés, soufrés ou par un deutérium. La réaction se déroule en deux temps : la réaction des prolinols 3.B83 avec l’anhydride triflique et le 1,8-bis(diméthylamino)naphtalène (éponge à proton) permet, dans un premier temps, de

142 (a) Cochi, A.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Org. Lett. 2011, 13, 4442–4445 ; (b) Cochi, A.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J.

Eur. J. Org. Chem. 2012, 2023–2040.

145 forcer la formation des aziridiniums 3.B86 qui sont stables dans ces conditions grâce au caractère peu nucléophile des ions triflates et peuvent ensuite réagir avec un nucléophile. Il est important de constater que cette réaction conduit exclusivement aux pipéridines 3.B84. Les auteurs mentionnent que cette sélectivité pourrait être due à l’activation de la position la plus substituée de l’aziridinium du fait de la présence de l’insaturation, qui jouerait un rôle de groupement directeur.

Schéma 136

Les conditions de cet agrandissement de cycle ont été reprises au laboratoire144 et appliquées aux prolinols trifluorométhylés en positions C6, 3.B87. Elles ont conduit avec de bons rendements aux 2-trifluoropipéridines 3-fonctionnalisées, 3.B88 (Schéma 137). Comme dans l’exemple précédent, l’aziridinium 3.B90 n’est pas attaqué par les ions triflates mais par un nucléophile externe. La sélectivité de la réaction s’explique par la présence du groupement trifluorométhyle, très électroattracteur, qui joue le rôle de groupement directeur en rendant très électrophile l’atome de carbone le plus substitué de l’aziridinium. Comme dans les cas étudiés précédemment, l’agrandissement des prolinols 3.B87 est totalement stéréosélectif. Il a ainsi été possible d’obtenir les pipéridines 3.B92, diastéréoisomères des pipéridines 3.B88, en réalisant l’agrandissement de cycle à partir des prolinols 3.B91, diastéréoisomères de 3.B87.

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Schéma 137

En résumé, les agrandissements de pyrrolidines 2-halométhylées et de prolinols réalisés sous contrôle thermodynamique permettent d’accéder facilement et avec de bons rendements à des pipéridines 3-halogénées ou 3-hydroxylées. Les agrandissements réalisés sous contrôle cinétique donnent accès à une variété de pipéridines fonctionnalisées en position C3 mais celles-ci sont souvent obtenues en mélange avec la pyrrolidine substituée. Les proportions “produit d’agrandissement/produit de substitution“ dépendent fortement de la nature du nucléophile employé. La sélectivité des agrandissements sous contrôle cinétique peut être améliorée en faveur du produit agrandi en utilisant des substrats contenant des substituants encombrants ou des fonctions jouant le rôle de groupement directeur.