Agrandissement de pyrrolidines en deux temps

Le passage par un aziridinium étant établi, nous avons souhaité voir si la pyrrolidine ()-3.8 pouvait être agrandie en pipéridine, sous contrôle cinétique, en présence de différents types de nucléophiles et avec la même sélectivité que celle observée lors de l’obtention de (+)-3.9. Dans cette optique, et en nous inspirant des travaux décrits sur les agrandissements de cycle,116,140,143,144 nous avons envisagé une réaction d’agrandissement en deux temps. Lors d’une première étape, la réaction de (–)-3.8 avec un sel d’argent contenant un anion non nucléophile permettrait de former l’aziridinium 3.16. Puis, dans un deuxième temps, l’ouverture dans des conditions cinétiques de 3.16 par un nucléophile permettrait d’obtenir le composé agrandi 3.17 et/ou le composé substitué 3.18.

146 (a) de Haro, T.; Nevado, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 906–910 ; (b) Kong, W.; Feige, P.; de Haro, T.; Nevado, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2469–2473.

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Schéma 142

Un premier essai a été réalisé en mettant en jeu l’hexafluoroantimonate d’argent (AgSbF6) pour former l’aziridinium et en utilisant le méthanol (MeOH) comme nucléophile. Le substrat 3.8 a été mis en réaction avec 1,5 équivalents d’AgSbF6 dans le toluène à -15 °C. Le suivi par CCM de la disparition de 3.8 a montré que la conversion complète était atteinte après 2 h de réaction (Schéma 143). Le MeOH (2,5 équiv) a ensuite été ajouté au milieu réactionnel et la réaction a été poursuivie à température ambiante. Dans ces conditions, les produits attendus

3.19 et 3.20, dans lesquels un groupement méthoxy a été introduit, ont été obtenus et isolés en

mélange inséparable avec un rendement global modeste de 32% et une sélectivité intéressante de 90:10 en faveur du produit d’agrandissement 3.19. Signalons que cette réaction a conduit à d’autres composés tels que les produits hydroxylés 3.21 et 3.15, qui ont été obtenus en mélange inséparable dans des proportions similaires de 90:10 en faveur du produit agrandi et avec un rendement global de 9%, et également le dimère 3.22 (isolé avec un rendement de 5%) et le composé 3.23 (observé à l’état de traces).

Schéma 143

La formation des produits 3.21 et 3.15 semble être due à l’ouverture de l’aziridinium

3.24 par de l’eau présente dans le milieu réactionnel. Il intéressant de noter que cette réaction

151 cycle similaire à celle observée avec le méthanol. Les produits 3.22 et 3.23 proviennent vraisemblablement d’une réaction entre l’aziridinium 3.24 et l’alcool 3.21 préalablement formé.

Schéma 144

La présence d’eau dans le milieu réactionnel pourrait provenir de l’utilisation de sels d’argent qui sont des entités très hygroscopiques. Cependant, dans des conditions les plus anhydres possibles (utilisation de toluène distillé sur CaH2, méthanol distillé sur magnésium, séchage sous vide d’AgSF6), la formation des composés 3.21, 3.15, 3.22 et 3.23 n’a pas pu être évitée. Signalons qu’un essai a été réalisé en présence de tamis moléculaire 3 Å pour tenter de limiter la formation de ces produits, mais, dans ces conditions, la réaction a été totalement inhibée.

Un essai réalisé dans des conditions anhydres, en utilisant le dichlorométhane comme solvant à la place du toluène, a permis de réduire considérablement les temps de réaction. La formation de l’aziridinium 3.24 était complète après seulement 5 min de réaction à -15 °C et la réaction a été stoppée 15 min après l’ajout du méthanol (Schéma 145). Dans ces conditions, les produits 3.19-3.21, 3.15, 3.22 et 3.23 ont été obtenus, comme dans l’essai précédent, mais avec des rendements globaux plus importants. Les composés 3.19 et 3.20 ont été isolés en mélange, avec un rendement de 44% et toujours dans des proportions de 90:10 ; les composés hydroxylés

3.21 et 3.15 ont été isolés avec 35% de rendement et des proportions similaires de 90:10, le

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Schéma 145

Pour tenter d’améliorer le rendement en produits méthoxylés 3.19 et 3.20, un screening de sels d’argent a été réalisé. Afin d’éviter la présence d’eau dans le milieu réactionnel, les différents sels d’argent utilisés ont été préalablement séchés sous vide. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 20.

L’entrée 1 du Tableau 20 rappelle le rendement de 44% obtenu avec l’hexafluoroantimonate d’argent. Lorsque le nitrate d’argent (AgNO3) a été utilisé, aucune conversion de la pyrrolidine 3.8 n’a été observée (Tableau 20, entrée 2). Une nette amélioration a été observée lors d’un essai mettant en jeu l’hexafluorophosphate d’argent (AgPF6) (Tableau 20, entrée 3). Dans ces conditions, les produits attendus 3.19 et 3.20 ont été obtenus avec un rendement global de 85% et seules des traces des différents sous-produits 3.21, 3.15, 3.22 et

3.23 ont été observées. Un essai réalisé en présence de tétrafluoroborate d’argent (AgBF4) a également permis de réduire la formation des sous-produits 3.21, 3.15, 3.22 et 3.23 à l’état de traces mais une chute du rendement global en produits 3.19 et 3.20 à 45% a été constatée (Tableau 20, entrée 4). Ce faible rendement est dû à la formation d’un autre produit, la pipéridine fluorée 3.9, qui a été isolée avec un rendement de 51%. Ce produit est vraisemblablement issu du transfert d’un ion fluorure provenant de l’anion BF4 vers l’aziridinium. Pour tenter d’inhiber cette réaction secondaire, la température a été abaissée à -40 °C (Tableau 20, entrée 5). Dans ces conditions, la formation du produit 3.9 n’a pas été observée et les produits souhaités 3.19 et 3.20 ont été obtenus et isolés avec 84% de rendement. Il est important de remarquer que les proportions en produit 3.19 et 3.20, obtenues à l’issue de ces différents essais, ne semblent pas avoir été influencées par la nature des sels d’argent employés.

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Entrée Sel d’argent Température Proportions 3.19/3.20 Rdt en 3.19 + 3.20

1 AgSbF6 -15 °C 90:10 44%

2 AgNO3 -15 °C - 0%

3 AgPF6 -15 °C 90:10 85%

4 AgBF4 -15 °C 90:10 45%a

5 AgBF4 -40 °C 90:10 84%

a Le composé 3.9 a été isolé avec un rendement de 51%.

Tableau 20

Deux ensembles de conditions réactionnelles se dégagent de ces différents essais : d’une part, l’utilisation d’AgPF6 (1,5 équiv) à -15 °C (Conditions A) et d’autre part, l’emploi d’AgBF4 (1,5 équiv) à -40 °C (Conditions B). Ces deux types de conditions réactionnelles ont été retenus pour étudier le champ d’application de l’agrandissement de cycle de 3.8 en présence de sel d’argent.