Les réactions de cyclisation métallo-catalysée d’éthers insaturés d’hydroxylamines permettent d’accéder à des isoxazolidines et oxazinanes fonctionnalisés par formation simultanée d’une liaison carbone-azote intramoléculaire et d’une liaison carbone-métal exocyclique qui permet l’introduction ultérieure de différents groupements fonctionnels. Les réactions de ce type s’appliquent uniquement aux alcoxyamines alcénylées.
III.1. Carboamination catalysée par des complexes de palladium(0)
Le groupe de Chen a décrit une carboamination catalysée par du palladium dans des conditions permettant la double arylation des O-homoallyloxyamines libres 1.B82 pour conduire aux N-arylisoxazolidines arylméthylées 1.B83 de configuration cis avec une excellente diastéréosélectivité (Schéma 24).18 Cette réaction, catalysée par un complexe de palladium(0)
35 en présence de la phosphine bidentée Xantphos, nécessite l’utilisation d’une base forte (t-BuONa) et de deux équivalents d’un bromure d’aryle afin de fonctionnaliser l’atome d’azote ainsi que l’insaturation lors de la cyclisation. Cette réaction peut être réalisée de manière séquentielle en un seul pot ce qui rend possible la double arylation différenciée des alcoxyamines 1.B82 en isoxazolidines 1.B84.19 La première étape consiste en la formation de l’intermédiaire N-arylé isolable 1.B85 par arylation sélective de l’atome d’azote en présence d’un équivalent du bromure d’aryle Ar1Br et de la phosphine JohnPhos [2-(biphényl)di-tert-butylphosphine] qui ne permet pas à la cyclisation d’avoir lieu. Le ligand bidenté Xantphos est ensuite ajouté au milieu réactionnel, pour permettre à la cyclisation de prendre place et l’ajout d’un équivalent d’un autre bromure d’aryle Ar2Br conduit à l’obtention de 1.B84 avec une excellente diastéréosélectivité toujours en faveur du composé cis.
Schéma 24
Des conditions réactionnelles similaires ont été utilisées pour réaliser la carboamination d’alcoxyamines -oléfiniques N-protégées, avec des halogénures aryliques ou vinyliques, en présence de palladium(0). Les groupes de Dongol20 et de Wolfe21 ont réalisé la transformation des alcoxyamines 1.B86 et 1.B88 en isoxazolidines 1.B87 et 1.B89 respectivement, avec de bons
19 Peng, J.; Jiang, D.; Lin, W.; Chen, Y. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1391–1396. 20 Dongol, K. G.; Tay, B. Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 927–930.
36 rendements et de bonnes diastéréosélectivités en faveur des diastéréoisomères 3,5-cis pour
1.B87 et 3,4-trans pour 1.B89 (Schéma 25). Parmi les groupes protecteurs utilisés (P = Boc, Ph
ou Bn), c’est le groupement Boc qui a conduit aux meilleurs résultats. Les auteurs ont montré, à travers la transformation de 1.B90 en 1.B91, que la réaction tolérait la présence d’un groupement méthyle sur la position non terminale de la double liaison ; en revanche, la présence d’un substituant en position terminale de la double liaison inhibe totalement la cyclisation.
Schéma 25
Il est également possible d’introduire un ester lors de la cyclisation pallado-catalysée d’alcoxyamines alcénylées en réalisant une carboxyamination.
III.2. Carboxyamination catalysée par des complexes de palladium(II)
La carboxyamination d’alcoxyamines insaturées a été étudiée par les groupes de Bates22
et de Dongol23 qui ont établi qu’en présence de palladium(II) et sous une atmosphère de monoxyde de carbone, il était possible de transformer les alcoxyamines 1.B92 en isoxazolidines
1.B93 fonctionnalisées par un groupement ester (Schéma 26). Les deux groupes ont constaté
que l’utilisation d’une base organique, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine (TMG), ainsi que la
22 Bates, R. W.; Sa-Ei, K. Org. Lett. 2002, 4, 4225–4227.
37 combinaison de solvants acétonitrile/méthanol conduisait aux meilleurs résultats. En revanche, le choix du système permettant la réoxydation de l’espèce catalytique active de palladium(II), réduite lors du cycle catalytique par le monoxyde de carbone, est différent pour les deux équipes. Alors que Bates22 a utilisé un excès d’acétate de cuivre [Cu(OAc)2] pour réaliser cette oxydation, Dongol23 a montré qu’une quantité catalytique de Cu(OAc)2 était suffisante si la réaction avait lieu sous une atmosphère de monoxyde de carbone contenant de l’oxygène en tant qu’oxydant comme dans le procédé Wacker. Le groupe de Dongol a également indiqué que l’addition d’hydrogénophosphate de sodium (Na2HPO4) permettait d’augmenter le rendement de la réaction en piégant probablement l’acide formé. Cette carboxyamination d’alcoxyamines insaturées nécessite la présence d’un groupement protecteur électroattracteur sur l’atome d’azote et parmi les différents groupements testés, c’est le carbamate de tert-butyle qui a donné les meilleurs résultats. Les isoxazolidines 1.B93 ont été obtenues avec des rendements corrects et sous la forme d’un seul diastéréoisomère cis. Il faut signaler que cette réaction ne permet pas d’accéder à des oxazinanes mais uniquement à des isoxazolidines.
Schéma 26
Grâce aux efforts récents des groupes de Malkov et Kočovský,24 les conditions pour réaliser la carboxyamination de carbamates d’alcoxyamines pallado-catalysée ont été simplifiées (Schéma 27). Les auteurs ont montré que l’utilisation d’une base n’était pas indispensable et que l’orthoacétate de méthyle pouvait être utilisé à la fois comme solvant et pour piéger l’acide. Les rendements obtenus à l’aide de ces conditions optimisées sont plus élevés que ceux décrits précédemment mais une légère baisse de la diastéréosélectivité a été observée.22, 23 Il est intéressant de noter que l’introduction d’un groupement méthyle en
24 Malkov, A. V.; Barłõg, M.; Miller-Potucká, L.; Kabeshov, M. A.; Farrugia, L. J.; Kočovský, P. Chem. Eur. J. 2012, 18, 6873–6884.
38 position allylique entraîne une diminution de la diastéréosélectivité (surtout à partir du diastéréoisomère syn-1.B96) qui reste cependant toujours en faveur des composés 3,5-cis.
Schéma 27
Ces réactions de carboamination et carboxyamination d’alcoxyamines insaturées permettent d’accéder à des hétérocycles avec de très bonnes diastéréosélectivités, toujours en faveur de l’isomère de configuration 3,5-cis. Afin de comprendre l’origine de cette sélectivité, les groupes de Wolfe21 et de Malkov et Kočovský24 ont réalisé respectivement l’étude mécanistique des réactions de carboamination et de carboxyamination.
III.3. Mécanisme des réactions de carbo- et carboxyamination
L’importance de deux étapes clés a été démontrée par chacun des deux groupes. La première étape clé est la coordination entre le carbamate et une espèce de palladium(II) permettant la formation des états de transitions 1.ET2 et 1.ET3 ayant une conformation bien définie dans laquelle le groupement Boc se place en position orthogonale par rapport au groupement oxygéné (Schéma 28). Cette conformation, dont résulte la stéréosélectivité de la cyclisation, minimise les interactions 1,3-diaxiales ainsi que les interactions potentielles dues à la conformation éclipsée entre les doublets non liants de l’azote ou de l’oxygène et les substituants de ces deux atomes.25 Ces états de transitions donnent ensuite lieu aux complexes
1.B99 et 1.B102 lors d’une deuxième étape clé : l’addition syn du palladium et de l’azote sur la
double liaison. Cette addition syn a été confirmée par les différents auteurs grâce à l’ajout d’un groupement méthyle ou d’un atome de deutérium sur la double liaison (1.B98, 1.B101) ce qui a
39 conduit respectivement aux composés 1.B100 et 1.B103 dont les configurations ont été clairement établies.
Schéma 28
Les mécanismes proposés par les deux équipes sont donc similaires et sont représentés sur le Schéma 29. Dans le cas de la carboamination de l’alcoxyamine 1.B104, le dérivé bromé utilisé réaliserait tout d’abord une addition oxydante sur le palladium(0) pour conduire à une espèce de palladium(II) dont la coordination avec le substrat conduirait à l’état de transition
1.ET4. Ce dernier évoluerait ensuite par addition syn du palladium et de l’azote sur la double
liaison vers l’intermédiaire 1.B105 qui par élimination réductrice conduirait au produit 1.B106 en libérant l’espèce catalytique active de palladium(0). Dans le cas de la carboxyamination du composé 1.B104, l’espèce de palladium(II) déjà présente dans le milieu donnerait immédiatement lieu à l’état de transition 1.ET4 puis à l’intermédiaire 1.B107 par addition syn. L’action du monoxyde de carbone et du méthanol permettrait ensuite la libération de l’isoxazolidine 1.B108 ainsi que la réduction du palladium(II) en palladium(0). Enfin, le
40 palladium(0) serait réoxydé en palladium(II) en réagissant avec l’oxydant présent, ici l’acétate de cuivre(II), pour boucler le cycle catalytique.
Schéma 29
Ces réactions de carboamination et carboxyamination pallado-catalysées permettent d’accéder facilement à une grande variété d’isoxazolidines fonctionnalisées. Ces réactions présentent cependant une limitation importante car elles ne s’appliquent pas à des substrats substitués en position terminale de la double liaison des alcoxyamines insaturées. Pour remédier à ce problème, une nouvelle méthode de cyclisation pallado-catalysée a récemment été développée.
III.4. Amination oxydante catalysée par des complexes de palladium(II).
Le groupe de Malkov et Kočovský a cherché à mettre au point des conditions pour cycliser des alcoxyamines insaturées du type de 1.B109 substituées en position terminale de la double liaison, les méthodes connues de cyclisations pallado-catalysées ne le permettant pas.26
Les auteurs ont développé une réaction d’amination allylique oxydante intramoléculaire catalysée par des complexes de palladium(II). Le traitement des alcoxyamines insaturées 1.B109 par l’acétate de palladium, sous une atmosphère de dioxygène, permet d’accéder aux isoxazolidines 1.B110 issues de la cyclisation accompagnée de la migration de la double liaison (Schéma 30). Les hétérocycles 1.B110 ont été isolés avec de très bonnes diastéréosélectivités en
41 faveur des composés cis et une configuration E pour la double liaison exocyclique. Il faut signaler que ces conditions offrent également la possibilité de préparer des oxazinanes tels que 1.B112 à partir d’une alcoxyamine du type de 1.B111.
Schéma 30
III.5. Oxyamination catalysée par des complexes de cuivre(II)
Il est intéressant de noter que la formation d’isoxazolidines à partir d’alcoxyamines O-homoallyliques peut également être catalysée par des complexes de cuivre(II). Le groupe de Chemler27 a développé une réaction d’oxyamination qui permet de transformer les alcoxyamines insaturées 1.B113 en isoxazolidines 1.B114, en présence de TEMPO et d’une quantité catalytique d’un complexe de cuivre(II) (Schéma 31). D’après les auteurs, cette réaction obéirait à un mécanisme similaire à celui détaillé précédemment pour les réactions de carboamination et carboxyamination (cf. Schéma 29), avec une étape clé de syn aminocupration de l’insaturation réalisée à partir de l’état de transition 1.ET5 dont la conformation minimiserait les gênes stériques et induirait la stéréosélectivité observée. Une rupture homolytique de la liaison carbone-cuivre exocyclique entraînerait ensuite la formation d’une espèce radicalaire qui serait piégée par le (2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-1-yl)oxyl (TEMPO).
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Schéma 31
Les réactions de cyclisation métallo-catalysée représentent un vaste champ de possibilités pour pouvoir cycliser des O-homoallyloxyamines et viennent en complément des cyclisations électrophiles pour donner accès à une grande variété d’isoxazolidines, isoxazolines, dihydrooxazines et oxazinanes fonctionnalisés. La section suivante traite des autres types de réactions que peuvent subir les éthers insaturés d’hydroxylamines, cette fois-ci en l’absence de métaux de transition.