Résultats préliminaires

II.1. Iodocyclisation d’O-bis-homoallyloxyamines

Pour tenter d’iodocycliser les O-bis-homoallyloxyamines, nous nous sommes inspirés des travaux du groupe de Studer3 qui a décrit l’iodoamination cyclisante des O-homoallyloxyamines 3.B7, en présence de NIS ou d’I2, pour obtenir les isoxazolidines iodométhylées 3.B8 avec de bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités (cf. Chapitre 1) (Schéma 110).

Schéma 110

Les conditions développées par le groupe de Studer ont été appliquées à l’alcoxyamine O-bis-homoallylique 2.3 afin d’obtenir l’oxazinane iodométhylé 3.1 (Tableau 18). La réaction de

2.3 avec le NIS (1,1 équiv) dans le dichlorométhane n’a fourni aucune trace du produit cyclisé 3.1 attendu mais le composé 3.2, issu de l’iodation de l’atome d’azote de 2.3, avec un rendement

de 36% (Tableau 18, entrée 1). Le remplacement du dichlorométhane par l’acétonitrile a permis d’obtenir le produit souhaité 3.1, accompagné du produit N-iodé 3.2, tous deux isolés avec un rendement de 16% (Tableau 18 entrée 2). Lorsque le diiode (3 équiv)109 a été utilisé comme source d’iode dans le dichlorométhane, l’oxazinane 3.1 a été obtenu et isolé avec un rendement

125 plus satisfaisant de 45%, et aucune trace du produit acyclique 3.2 n’a été observée (Tableau 18, entrée 3). Un bon rendement de 84% en produit d’iodocyclisation 3.1 a été obtenu par traitement de 2.3 par le diiode (3 équiv) dans l’acétonitrile (Tableau 18, entrée 4).

Entrée Source d’iode Solvant, Temp., Durée Rdt en 3.1 Rdt en 3.2

1 NIS (1,1 équiv) CH2Cl2, t.a., 1 h 0% 36%

2 NIS (1,1 équiv) MeCN, t.a., 1 h 16% 16%

3 I2 (3 équiv) CH2Cl2, t.a., 1 h 45% 0%

4 I2 (3 équiv) MeCN, t.a., 1 h 84% 0%

Tableau 18

Les meilleures conditions pour transformer l’alcoxyamine 2.3 en l’oxazinane 3.1 semblent donc être l’utilisation de diiode (3 équiv) dans l’acétonitrile à température ambiante. Ces résultats viennent compléter ceux décrits par l’équipe de Studer en montrant que des conditions réactionnelles similaires permettent d’accéder à des isoxazolidines ou à des oxazinanes 3-iodométhylées par iodocyclisation des O-alcényloxyamines correspondantes.

Pour valoriser cette iodocyclisation, nous avons voulu étudier la substitution ultérieure de l’atome d’iode, présent dans le composé 3.1, par un nucléophile et notamment par un atome de fluor.

II.2. Fluoration d’oxazinanes iodométhylés

Le fluor est un élément très utilisé en chimie médicinale110 et la recherche de méthodes efficaces pour introduire cet atome au sein de composés organiques est un domaine très important en chimie de synthèse, en vue d’applications biologiques.

Une des voies possibles pour introduire un atome de fluor dans un composé organique est la substitution nucléophile d’un groupe partant tel qu’un atome d’halogène par une source de fluor nucléophile. La substitution d’un atome d’halogène par un atome de fluor peut être

110 (a) Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315–8359 ; (b) Zhou, Y.; Wang, J.; Gu, Z.; Wang, S.; Zhu, W.; Aceña, J. L.; Soloshonok, V. A.; Izawa, K.; Liu, H. Chem. Rev. 2016, 116, 422–518.

126 effectuée en utilisant par exemple du fluorure d’argent (AgF), très efficace en raison de l’affinité importante de l’argent pour les atomes d’halogène et de la précipitation de l’halogénure d’argent formé, celui-ci étant très peu soluble dans les solvants organiques généralement utilisés.111

Pour tenter de transformer de l’oxazinane iodée 3.1 en oxazinane fluorée 3.3, un premier essai a été réalisé avec du fluorure d’argent dans le THF (Schéma 111). Après plusieurs ajouts d’AgF (3 équiv au total) et en chauffant à 80 °C sur une durée prolongée (24 h), pour atteindre la conversion complète du substrat de départ 3.1, seules des traces du composé fluorométhylé 3.3 ont été observées. Un autre produit a été obtenu à l’issue de cette réaction : le 4-fluoro-1,2-oxazépane 3.4, isolé avec un rendement de 28%. La formation de l’oxazépane 3.4 proviendrait de l’agrandissement de cycle de 3.1.

Schéma 111

La réaction a été réalisée dans différents solvants afin de voir si l’un des deux composés observés 3.3 ou 3.4 pouvait être obtenu sélectivement et avec un bon rendement. Les résultats sont présentés dans le Tableau 19.

Les premières conditions testées ont été reprises en introduisant dès le départ 3 équivalents d’AgF dans le THF et en chauffant le milieu réactionnel à 80 °C pendant 24 h (Tableau 19, entrée 1). Cette réaction a conduit à un mélange inséparable des composés de substitution de l’iode par un atome de fluor 3.3 et d’agrandissement de cycle 3.4 dans des proportions de 20:80 en faveur de 3.4 et avec un rendement global de 56%. Lorsque le THF a été remplacé par l’acétonitrile, le chloroforme, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, les produits 3.3 et

3.4 n’ont pas été observés (Tableau 19, entrées 2 à 5). Le THF ayant donné le meilleur résultat,

des essais ont été réalisés à l’aide d’autres solvants éthérés. Le diméthoxyéthane a fourni, après 20 h de chauffage à 100 °C, un mélange inséparable des composés 3.3 et 3.4 accompagnés du produit d’agrandissement 3.5 ayant subi une élimination de HF (Tableau 19, entrée 6). Ces produits ont été isolés en mélange dans des proportions respectives de 10:80:10 et avec un

127 rendement global de 49%. Lorsque le dioxane a été utilisé, les produits 3.3, 3.4 et 3.5 ont été obtenus dans les mêmes proportions que lors de l’essai précédent mais avec un meilleur rendement global de 59% et après seulement 2 h de chauffage à 100 °C (Tableau 19, entrée 7). Un autre essai réalisé dans le toluène a conduit, après 5 h de chauffage à 100 °C, à un mélange de produits 3.3 et 3.4 qui ont été isolés dans des proportions de 15:85 et avec un rendement global de 71% ; le composé 3.5 n’a pas été détecté (Tableau 19, entrée 8).

Entrée Solvant Temp. (°C) Durée (h) (3.3/3.4/3.5) Rdt global isolé

1 THF 80 °C 24 h 80:20:00 56% 2 MeCN 80 °C 24 h - 0% 3 CHCl3 80 °C 3 h - 0% 4 DMF 80 °C 3 h - 0% 5 DMSO 80 °C 2 h - 0% 6 (CH3OCH2)2 100 °C 20 h 10:80:10 49% 7 Dioxane 100 °C 2 h 10:80:10 59% 8 Toluène 100 °C 5 h 15:85:00 71% Tableau 19

Le meilleur rendement en 3.4 a été obtenu en utilisant le toluène en tant que solvant. La réaction de l’oxazinane 3.1 en présence d’AgF permet d’obtenir majoritairement le produit d’agrandissement de cycle fluoré 3.4, contaminé par une faible quantité du produit de substitution 3.3, avec un bon rendement.

Cette réaction étant intéressante, nous nous sommes demandés si elle pouvait permettre d’accéder à des 1,2-oxazinanes 4-fluorés du type de 3.R4 par agrandissement de cycle à partir des isoxazolidines 3-iodométhylées 3.R3 correspondantes et, de manière plus générale, aux pipéridines 3-fluorées 3.R6 par agrandissement de pyrrolidines 2-iodométhylées du type de

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Schéma 112

Pour pouvoir tester cette hypothèse, la pyrrolidine 2-iodométhylée 3.8 a été préparée (Schéma 113). Le 4-pentén-1-ol 3.6 a été engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine (1,2 équiv), de diazodicarboxylate de tert-butyle (1,1 équiv) et de N-Boc-N-tosylamine (1,2 équiv) afin de fournir, après traitement par l’acide trifluoroacétique, le sulfonamide 3.7 avec un rendement de 95%. L’iodocyclisation de 3.7 en présence de diiode (3 équiv) a conduit à la pyrrolidine iodométhylée 3.8 qui a été isolée avec un rendement de 88%.

Schéma 113

La pyrrolidine 2-iodométhylée 3.8 a ensuite été soumise aux conditions optimisées d’agrandissement de cycle en présence d’AgF (Schéma 114). Dans ces conditions, la pipéridine fluorée attendue 3.9, issue de l’agrandissement de cycle de 3.8, a bien été sélectivement formée, accompagnée d’une faible quantité de la pyrrolidine 3.10 issue de la substitution de l’iode par un atome de fluor. Ces deux composés 3.9 et 3.10 inséparables, ont été obtenus dans des proportions de 90:10 en faveur du produit d’agrandissement 3.9 et avec un rendement global de 82%.

Schéma 114

Cet essai confirme que la réaction d’agrandissement de cycle en présence de sels d’argent est applicable aux hétérocycles azotés à 5 chaînons dont l’azote est substitué par un

129 groupement tosyle. Cette réaction d’agrandissement de cycle de pyrrolidines 2-iodométhylées pour obtenir des pyrrolidines 3-fluorées paraissant intéressante, il convenait de comparer ce résultat aux réactions d’agrandissement de pyrrolidines connues.