a- Libération et recapture de la sérotonine
A la suite d’une dépolarisation du neurone, la sérotonine est libérée dans le système nerveux central. La sérotonine se lie ensuite sur les récepteurs post-synaptiques pour agir sur le
neurone cible ou activer les auto-récepteurs de la membrane pré-synaptique (Cerrito and Raiteri, 1979).
L’amplitude et la durée de la transmission sérotoninergique est régulée par des systèmes de recapture à forte affinité comme le SERT qui transporte la sérotonine avec les ions Na+ et Cl -en échange d’un ion K+ (Torres et al., 2003; Ni and Watts, 2006) ou faible activité grâce aux OCT 2 et 3 (Amphoux et al., 2006; Bacq et al., 2011). Une fois transportée dans le neurone pré-synaptique, la sérotonine est recyclée dans les vésicules pré-synaptiques, l’empêchant ainsi d’être métabolisée par la MAO comme la sérotonine du cytosol (Tyce, 1990).
Nous verrons que la libération somato-dendritique et terminale de sérotonine est régulée par des récepteurs spécifiques (Verge et al., 1985).
b- Les récepteurs sérotoninergiques
L’utilisation d’agonistes et d’antagonistes spécifiques lors d’études de liaison avec des radio-ligands a permis la caractérisation de sept familles de récepteurs (5-HT1-7) qui sont eux-mêmes divisés en sous-types. Six des sept familles sont des récepteurs métaboliques couplés aux protéines, seuls les récepteurs de la famille 5-HT3 sont des canaux ioniques perméables aux cations Na+/K+ (Derkach et al., 1989).
Les récepteurs 5-HT2 sont couplés à une protéine Gq/G11, leur activation provoque une augmentation de l’IP3 et du DAG qui lui-même induit une libération du Ca2+ intracellulaire. Cette famille de récepteurs est composée de trois sous-types : 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C. Les récepteurs 5-HT2A sont largement exprimés dans le cerveau, notamment dans le cortex où ils sont très présents sur les cellules pyramidales et moins au niveau des interneurones GABAergiques (Willins et al., 1997; Jakab and Goldman-Rakic, 1998). Ils co-localisent à 80% avec les récepteurs 5-HT1A dans le cortex préfrontal du rat ou de la souris (Santana et al., 2004). Une distribution somato-dendritique a également été caractérisée dans le système olfactif, le septum, l’hippocampe, les ganglions de la base, l’amygdale, le cervelet, le tronc cérébral et la moelle épinière (Pazos et al., 1985; Cornea-Hébert et al., 1999).
Les récepteurs 5-HT4 et 5-HT7 sont couplés à une protéine Gs qui stimule l’activité de l’adénylyl cyclase et augmentent ainsi la concentration en AMPc (Waeber et al., 1994; Hamblin et al., 1998).
L’activation des récepteurs canaux 5-HT3 permet la dépolarisation de la membrane plasmique (Akasu et al., 1987).
Les récepteurs 5-HT1 et 5-HT5 sont couplés aux protéines Gi/o dont l’activation diminue l’activité de l’adénylyl cyclase, ce qui conduit à une diminution de l’AMPc intracellulaire. La famille des récepteurs 5-HT1 est composée de cinq membres : 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E et 5-HT1F.
Le récepteur 5-HT1B est fortement exprimé dans le striatum, le pallidum, le NAc, la substance noire et l’ATV et légèrement dans le RD, le RM, l’amygdale, l’hippocampe et le cortex (Verge et al., 1986; Sari et al., 1999). Il peut agir en tant qu’autorécepteur sur les terminaisons axonales pré-synaptiques sérotoninergiques, où son activation diminue les taux basaux de sérotonine, et en tant qu’hétérorécepteurs sur les neurones non sérotoninergiques (Adell et al., 2001; Sari, 2004).
c- Le récepteur 5-HT1A
Le récepteur 5-HT1A est le récepteur le mieux caractérisé des récepteurs 5-HT1, c’est le premier RCPG qui a été cloné (Kobilka et al., 1987; Fargin et al., 1988). Il est impliqué dans des fonctions neuroendocrines, de thermorégulation (Goodwin et al., 1985; Seletti et al., 1995), le comportement sexuel (Ahlenius and Larsson, 1989; Maswood et al., 1998), la prise de nourriture (Dourish et al., 1985) et la dépression (Maudhuit et al., 1995; Blier et al., 1997).
Distribution
Ce récepteur est à la fois synthétisé dans les neurones du raphé mais également dans des neurones localisés en post-synaptique comme dans l’hippocampe ou le cortex entorhinal (Miquel et al., 1992).
Une forte densité de ce récepteur est trouvé dans les noyaux du raphé médian et dorsal, dans les aires limbiques telles que le gyrus denté, les régions CA1 et CA3 de l’hippocampe, le septum latéral mais également dans les aires limbiques corticales tels que le cortex entorhinal ou cingulaire (Verge et al., 1986). Un marquage plus faible est détecté dans les bulbes olfactifs, le thalamus, l’hypothalamus, plusieurs noyaux du tronc cérébral et dans le néocortex. Un marquage très faible est présent dans les ganglions de la base et le cervelet mais cela n’a pas toujours été reproduit. Ces récepteurs ne semblent pas être exprimés par les cellules gliales. (Gozlan et al., 1983; Khawaja, 1995; Kia et al., 1996; Farde et al., 1997; Palchaudhuri and Flügge, 2005).
Il est possible de distinguer deux types de récepteurs 5-HT1A qui possèdent des propriétés différentes: les auto-récepteurs et les récepteurs post-synaptiques.
Le récepteur 5-HT1A est couplé aux protéines Gi/o dont l’activation inhibe les neurones sur lesquels ils sont situés (Innis et Aghajanian 1987; Mulheron et al. 1994). Il peut en effet lier trois sous-types de protéines Gα (Gα1-3) (Bertin et al., 1992), ce couplage varie cependant d’une structure à l’autre. En effet, une étude de chromatographie à immunoaffinité couplée à une détection en western-blot a permis de montrer que chez le rat le récepteur 5-HT1A est préférentiellement couplé dans les régions post-synaptiques comme dans le cortex et l’hippocampe aux protéines Gαo et Gα3 avec la même affinité. Il est cependant couplé aux protéines Gα1 et Gα3 dans l’hypothalamus. En région pré-synaptique comme dans le raphé antérieur, il n’est couplé qu’à la protéine Gα3 (Mannoury la Cour et al., 2006).
En effet, la sous-unité Gα des protéines Gi va inhiber l’activité de l’adénylyl cyclase comme cela a été montré dans des neurones de l’hippocampe du cochon d’Inde (De Vivo and Maayani, 1986) ou dans des cultures primaires de neurones corticaux et striataux (Weiss et al., 1986). De plus, l’activation de ces récepteurs induit des courants K+ à rectification entrante via l’activation des canaux ioniques GIRK grâce à une interaction directe avec les sous-unités Gβγ (Andrade and Nicoll, 1987; Haj-Dahmane et al., 1991). L’ouverture de ces canaux mène à une hyperpolarisation du neurone et à une diminution de la résistance membranaire.
Ces auto-récepteurs diminuent également la conductance calcique et permettent ainsi l’inhibition du neurone (Ropert, 1988; Penington and Kelly, 1990).
5-HT1B 5-HT2A
5-HT3
Figure 8. Présentation de la synapse sérotoninergique.
c- La régulation des noyaux du raphé par ses afférences
De nombreuses régions cérébrales projettent au niveau des noyaux du raphé. Des marquages rétrogrades et antérogrades ont permis de mieux définir les afférences (Aghajanian and Wang, 1977; Peyron, Petit, et al., 1998). Le RD reçoit beaucoup de projections de l’habénula latérale, de l’hypothalamus latéral, dorsal, postérieur et du noyau arqué de l’hypothalamus. Certaines zones du cortex (orbital, cingulaire, infralimbique, pédonculaire, insulaire) projettent également sur le RD mais de manière très variable en fonction de la région concernée.
Lorsque que l’habénula latérale et la formation réticulée pontine sont stimulées électriquement, elles inhibent le RD (Wang et al., 1976; Wang and Aghajanian, 1977a; Reisine et al., 1982).
Un contrôle de la transmission sérotoninergique s’opère également par le cortex préfrontal. En effet des études électrophysiologiques ou anatomiques ont montré qu’une stimulation du
L-tryptophane 5-HT SERT NA H+ VMAT Gi/0 Ca2+ K+ AC -+ 5-HT1A 5-HT4 et 7 Neurone sérotoninergique Gq/11 Neurone post-synaptique GS PLC Gi/0 PKA AC AMPc
cortex préfrontal médian induit une inhibition des raphé médian et dorsal (Hajós et al., 1998a). Dans le RD, les interneurones GABAergiques qui sont innervés par les cellules pyramidales exercent un contrôle inhibiteur tonique et semblent être responsables de l’influence inhibitrice du cortex préfrontal (Nanopoulos et al., 1982; Celada et al., 2001). Cependant l’activation des récepteurs glutamatergiques (AMPA/ kaïnate) a un effet excitateur sur la libération de sérotonine dans les noyaux du raphé et certaines zones de projections comme le noyau accumbens (Tao et al., 1997). D’autre part ces récepteurs semblent également exercer une excitation tonique excitatrice dans le RM où leur blocage local induit une diminution importante de sérotonine (Tao and Auerbach, 2003). De manière intéressante, la densité des afférences glutamatergiques varient d’une région à l’autre du RD, ce qui est corrélé au degré d’excitabilité du neurone (Crawford et al., 2011). L’inhibition du RD qui suit l’activation du cortex préfrontal est également due à l’activation des auto-récepteurs 5-HT1A
par la sérotonine libérée (Tao et al., 1996a; Celada et al., 2001). En effet, le blocage des récepteurs 5-HT1A ou l’absence de sérotonine empêche l’inhibition des neurones 5-HT par le cortex préfrontal, qui au contraire les activent.
Le CRF qui est impliqué dans la réponse au stress module l’activité des neurones sérotoninergiques, notamment ceux du RD, mais également agit sur les projections du raphé. Il exerce un effet bimodal sur l’activité des neurones sérotoninergiques du raphé in–vivo, de faibles doses de CRF inhibent la décharge de neurones tandis que de fortes doses soit n’ont pas d’effet soit augmentent la décharge en fonction des conditions. Ces effets sont corrélés à la libération de sérotonine dans le septum latéral ou le CPu (Price et al., 1998; Price and Lucki, 2001). Les effets du CRF sont relayés par deux récepteurs, CRF1 et CRF2, l’activation de l’un ou de l’autre a des effets différents sur les neurones du RD et pourrait être impliquée dans des comportements différents (Kirby et al., 2000; Lukkes et al., 2008).
On sait que le stress, via ses effets sur différents systèmes neuronaux, augmente la vulnérabilité aux drogues d’abus. Enfin, le système sérotoninergique et celui du CRF sont tous les deux impliqués dans le développement de l’addiction (Lanteri et al., 2008; Koob, 2010).