a- Effets récompensants
L’implication des récepteurs 5-HT1A a surtout été étudiée dans les effets induits par la cocaïne. L’effet d’une activation ou d’un blocage de ces récepteurs varie beaucoup en fonction de ladose et de l’espèce de rongeurs étudiée.
L’agoniste 8-OH-DPAT (0,125 et 0,5mg/kg) facilite l’expression de la préférence de place à la cocaïne mais ceci n’a pas été retrouvé chez la souris (Ali and Kelly, 1997). De nombreuses études utilisant des protocoles d’auto-administration variés s’entendent sur le fait que le 8-OH-DPAT (0,5 mg/kg) diminue l’auto-administration de cocaïne aussi bien chez le rat que chez la souris (Parsons et al., 1998; Homberg et al., 2004).
b- Implication des récepteurs 5-HT1A dans l’activité locomotrice des psychostimulants.
Des études réalisées sur l’activité locomotrice induite pas les psychostimulants suggèrent que ce récepteur est impliqué dans le maintien de l’hyperactivité locomotrice et biochimique que nous observons. En effet, l’activité locomotrice induite par une dose faible de cocaïne (5mg/kg) est bloquée par un pré-traitement au 8-OH-DPAT (0,125-0,5mg/kg) (Millan et al., 1998). Cet effet est rapporté chez la souris pour des doses plus importantes de cocaïne (15mg/kg) en utilisant l’osemozotan comme agoniste (Nakamura et al., 2006). Le blocage de ces récepteurs avant une injection aigue de cocaïne donne des effets très variables en fonction de la molécule et des doses utilisées. Le WAY 100635 atténue par exemple les effets locomoteurs induit par la cocaïne (10-15mg/kg) chez le rat (Carey et al., 2000) alors qu’il les potentialise chez la souris (Nakamura et al., 2006).
Des agonistes partiels comme l’ipsapirone ou le S 1624 bloque l’activité locomotrice induite par l’amphétamine chez le rat et la souris (Maj et al., 1987; Millan et al., 1998). Cet effet est retrouvé chez le rat avec un pré-traitement au 8-OH-DPAT chez le rat (Przegaliñski and Filip, 1997) mais cela est controversé (Jackson and Westlind-Danielsson, 1994).
Tandis qu’une étude montre qu’un antagoniste du récepteur 5-HT1A, le WAY 100135, ne perturbe pas l’activité locomotrice induite par l’amphétamine (0,5mg/kg) (Przegaliñski and Filip, 1997), une inhibition est cependant observée chez le rat avec le NAN-190 (8 mg/kg, s.c.) (Layer et al., 1992). Enfin, des souris ne possédant plus le récepteur 5-HT1A présentent également une hyper-activité locomotrice en réponse à une injection aigue d’amphétamine (van den Buuse et al., 2011).
c- Implication des récepteurs 5-HT1A dans la sensibilisation comportementale aux psychostimulants.
Une seule étude montre que l’activation du récepteur 5-HT1A diminue fortement le développement et l’expression de la sensibilisation comportementale à l’amphétamine chez les souris swiss (Przegaliński et al., 2000). Cependant des résultats obtenus dans notre laboratoire chez les souris C57BL/6J, montre que l’injection de 8-OH-DPAT pendant la sensibilisation comportementale à l’amphétamine ne permet pas de la bloquer (Bobadilla et al., en préparation).
Par ailleurs, notre étude sur le tabac a révélé un rôle fondamental dans la sensibilisation comportementale et neurochimique induite par l’injection de tranylcypromine (IMAO) et de nicotine. En effet, l’injection de tranylcypromine (6mg/kg, i.p.) induit une augmentation de sérotonine corticale, chez la souris vigile, qui est fortement potentialisée par l’ajout de nicotine. Des expériences de microdialyse et de western-blot ont permis de montrer que la libération de sérotonine induite par la tranylcypromine désensibilise l’auto-récepteur 5-HT1A. En effet, 100 min, après l’injection de tranylcypromine, l’expression membranaire du récepteurs 5-HT1A est fortement diminuée dans le raphé dorsal et non dans le cortex préfrontal ou sont situés les hétérorécepteurs (Lanteri et al., 2009). Ainsi l’activation des récepteurs nicotiniques au niveau du raphé dorsal excite les neurones sérotoninergiques (Chang et al., 2011) et induit probablement de cette manière la libération de sérotonine que nous montrons. Cependant cette libération est automatiquement régulée par l’activation des récepteurs 5-HT1A. La tranylcypromine, en les désensibilisant, permet à la nicotine d’induire une libération de sérotonine fortement potentialisée. Nous montrons également que la tranylcypromine et la nicotine induisent une libération de noradrénaline. Ainsi la libération potentialisée de
sérotonine et de noradrénaline permet l’activation des récepteurs α1b-adrénergiques et 5-HT2A
et la sensibilisation neurochimique et comportementale. Dans cet exemple, nous voyons que la désensibilisation de l’auto-récepteur 5-HT1A peut-être responsable de l’hyper-activité sérotoninergique induite par les injections répétées d’une drogue.
Conclusion
Ces études indiquent que les systèmes sérotoninergique et noradrénergique sont indispensables au développement de la sensibilisation comportementale à l’amphétamine et qu’ils deviennent par ailleurs hyper-réactifs. Leurs auto-récepteurs pourraient être impliqués dans le développement ou le maintien de cette hyper-réactivité. Cette hypothèse fera l’objet du travail sur l’amphétamine.
V- LA SENSIBILISATION COMPORTEMENTALE A L’ETHANOL
Une partie de notre travail ayant trait à la sensibilisation comportementale à l’éthanol, nous allons détailler comment les différents systèmes neuromodulateurs sont impliqués dans le développement ou l’expression de cette sensibilisation. Une première difficulté vient de ce que, contrairement aux autres classes de drogues comme les psychostimulants, l’activité locomotrice induite par l’éthanol varie beaucoup d’une étude à l’autre et est souvent faible. 1- PARAMETRES FAISANT VARIER LA SENSIBILISATION COMPORTEMENTALE Aucune étude ne montre de sensibilisation comportementale à l’éthanol chez les rats, alors que celle-ci peut-être observée chez plusieurs souches de souris.
L’alcool peut en effet induire une activité locomotrice chez les souris DBA/2J, Swiss et C57BL/6J/SV129 (Phillips et al., 1994; Didone et al., 2008). Alors que ceci n’est observé chez les souris C57BL/6J qu’avec de faibles dose d’éthanol (0,5g/Kg) (Bahi and Dreyer, 2012) ; l’effet sédatif de l’éthanol étant très important chez cette souche. Une étude suggère que des variations de l’activité de la catalase, une enzyme qui dégrade l’alcool, explique la différence des effets induits par l’alcool entre les différentes souches. D’une part, la catalase a en effet une activité plus importante chez les souris C57BL/6J que chez les souris swiss, d’autre part des potentialisateurs de la catalase diminuent l’effet sédatif de l’alcool (Correa et al., 2004).
Par ailleurs, contrairement aux psychostimulants ou aux opiacés, l’activité locomotrice induite par l’éthanol ne dure jamais plus de 15 min. Elle augmente cependant significativement au fur et à mesure des injections de la même dose de drogue mais toutes les souris ne se sensibilisent pas.
De manière intéressante, il y a une corrélation inverse entre la préférence d’une souche pour l’alcool et les effets locomoteurs que celui-ci va induire. En effet, contrairement aux souris C57BL/6J, l’éthanol induit une activité locomotrice chez les souris swiss et DBA/2J alors que celles-ci présentent une préférence pour l’alcool moins importante que les premières (Phillips et al., 1994; Lessov et al., 2001).
L’implication des différents systèmes de neurotransmetteurs a été largement étudiée dans le développement et l’expression de la sensibilisation comportementale sur les souches de souris développant une activité locomotrice en réponse à l’éthanol. Nous allons donc décrire les
systèmesglutamatergique, GABAergique, et sur les trois systèmes monoaminergiques dans la sensibilisation comportementale à l’éthanol.
2- LES SYSTEMES NEUROBIOLOGIQUES IMPLIQUES DANS LA SENSIBILISATION COMPORTEMENTALE A L’ETHANOL.