a- Les noyaux noradrénergiques
Les neurones noradrénergiques projettent leurs axones dans de très nombreuses structures du système nerveux central, lui conférant ainsi un rôle important dans le fonctionnement cérébral et le comportement. Contrairement à ses projections, les corps cellulaires des neurones noradrénergiques ne sont regroupés que dans un nombre de noyaux restreints et bien délimités. Il existe en effet sept noyaux noradrénergiques localisés dans le tronc cérébral (A1 à A7) (Dahlström and Fuxe, 1964). La structure noradrénergique la plus dense est le locus coeruleus (LC, noyau A6) qui est situé à coté du quatrième ventricule dans la région supérieure du pont (Foote et al., 1983) alors que les autres noyaux sont situés dans le bulbe rachidien.
b- Les efférences du Locus Coeruleus
Les projections noradrénergiques qui innervent le système nerveux central proviennent principalement du locus coeruleus et dans une moindre mesure des noyaux A1 et A2.
Le LC est composé d’un petit nombre de neurones : environ 1500 chez le rat et entre 10 000 et 15 000 chez l’homme. Il peut être subdivisé en plusieurs parties qui vont projeter vers des régions différentes (Waterhouse et al., 1980). Deux tiers des projections de ce noyau donnent naissance au faisceau dorsal qui se projette dans de nombreuses régions du cerveau comme les noyaux du raphé, le thalamus, le néocortex et l'hippocampe (Berridge et al., 1997). Ce faisceau est impliqué dans de nombreux processus cognitifs comme la mémorisation, l’attention, l’éveil ou le rythme circadien. Par ailleurs, un tiers des projections du locus coeruleus constitue une voie descendante qui innerve également le cervelet, l’hypothalamus et au niveau des cornes dorsale et ventral la moelle épinière (Clark and Proudfit, 1991; Grzanna and Fritschy, 1991; Sluka and Westlund, 1992). Le faisceau noradrénergique ventral
originaire des noyaux A1 et A2 est principalement impliqué dans la régulation des fonctions végétatives et endocriniennes. Il se projette vers le thalamus, l’hypothalamus, l’amygdale, le septum et le cortex pyriforme et le BNST (Mason and Fibiger, 1979; Loughlin et al., 1986; Forray et al., 2000; Forray and Gysling, 2004).
Une libération de noradrénaline a par ailleurs été mise en évidence dans la partie caudale de la sous-région shell du noyau accumbens (Park et al., 2010) et dans le BNST (Forray et al., 2000).
Figure 5. Système noradrénergique du rat. A1–A7, dont le locus coeruleus (A6).
PFC, cortex préfrontal; Sept, septum; NAc, noyau accumbens; MFB, faisceau médian du télencéphale; Hypo, hypothalamus; DNAB, faisceau noradrénergique dorsal; VNAB, faisceau noradrénergique ventral; CTT, tractus central tegmentale (Koob, 2008).
C- La synapse noradrénergique
a- Synthèse et libération de la noradrénaline
La synthèse de la noradrénaline commence dans le cytosol puis se termine dans les terminaisons nerveuses où elle est très fortement concentrée. La noradrénaline est synthétisée à partir de la tyrosine qui est transformée par la tyrosine hydroxylase en la L-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). La L-DOPA est alors transformée en dopamine puis en noradrénaline par la dopamine β-hydroxylase (DBH) qui se trouve dans les vésicules synaptiques (Glowinski and Baldessarini, 1966).
b- Recapture et dégradation de la noradrénaline
La noradrénaline est libérée dans le milieu extra-cellulaire à la fois au niveau des terminaisons où elle va pouvoir stimuler ses récepteurs post-synaptiques et au niveau somatodendritique où elle va exercer un rétrocontrôle négatif sur les neurones noradrénergiques. Au niveau des terminaisons nerveuses, elle est recapturée par un système de transport à haute affinité. Il s’agit du transporteur plasmatique de la noradrénaline (NET) qui appartient a la famille des transporteurs Na+Cl- dépendant (Amara and Pacholczyk, 1991; Pacholczyk et al., 1991). Aux niveaux pré et post-synaptiques, la noradrénaline peut également être recapturée par un transport à faible affinité (mM chez le rat et chez l’homme) composé d’OCT 2 et 3 (Amphoux et al., 2006). Les OCT2 sont notamment localisés au niveau des cortex moteurs primaire, secondaire et cingulaire, de l’hippocampe, de l’amygdale, sur quelques neurones du locus coeruleus et au niveau du raphé dorsal (Bacq et al., 2011).
La noradrénaline va ensuite être recyclée dans les vésicules synaptiques via le transporteur des monoamines vésiculaires (VMAT) ou dégradée par des enzymes spécialisées (Glowinski and Axelrod, 1965). D’autre part, il a été récemment proposé que la libération et la recapture puissent être modulées par différents systèmes comme celui des neurotrophines (Rodríguez Fermepin et al., 2009).
c- Les récepteurs noradrénergiques
Ce sont des récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G qui sont organisés en trois groupes de récepteurs déterminés par leurs propriétés pharmacologiques (AHLQUIST, 1948) et anatomiques : les récepteurs α2-adrénergiques, α1-adrénergiques et β-adrénergiques. Pour chaque groupe, des sous-types de récepteurs ont été clonés : il y a quatre sous-types de récepteurs α2-adrénergiques (α2A-D), trois sous-type de récepteurs α1-adrénergiques (α1a,α1b, et α1d) et quatre sous-types de récepteurs β-adrénergiques (β1-4) (Bylund et al., 1992, 1994; Docherty, 1998).
Les récepteurs α1-adrénergiques sont activateurs et sont situés dans le système nerveux central et périphérique. Ces récepteurs sont localisés dans les portions post-synaptiques et sont largement exprimés dans toutes les régions de projection noradrénergique (Day et al., 1997). Ils sont couplés à une protéine Gq/G11 qui va activer la phospholipase C (PLC) et entrainer la production d’inositol-triphosphate (IP3) et de diaglycérol (DAG). Par la suite, l’IP3 va agir sur le réticulum endoplasmique pour en libérer le calcium intracellulaire alors que le DAG va stimuler la PKC.
Le sous-type de récepteur α1A-adrénergique est plus précisément localisé dans le cortex, l’hippocampe, les bulbes olfactifs, l’hypothalamus ventro-médian, l’amygdale, les noyaux du raphé, les noyaux rouges magnocellulaires, les noyaux pontins et la moelle épinière (Papay et al., 2006)
Les récepteurs α1B-adrénergiques, qui représentent 80% des récepteurs de type α1, sont exprimés dans les couches intermédiaires et profondes du cortex cérébral (les noyaux pyramidaux des couches III et V), l’amygdale, le BNST, le thalamus, l’hypothalamus, les noyaux du raphé dorsal (RD) et médian (RM), le noyau paragigantocellulaire (PGi), le cervelet et la moelle épinière (Papay et al., 2004).
Les récepteurs α1D-adrénergiques sont exprimés dans le bulbe olfactif, le cortex, l’hippocampe, l’amygdale, les noyaux moteurs du tronc cérébral, l’olive inférieur et la moelle épinière.
Les récepteurs β-adrénergiques
Les récepteurs β-adrénergiques sont positivement couplés à l’adénylyl cyclase par la protéine Gs et leur activation est donc excitatrice.
Le sous-type β1-adrénergique est localisé en pré-synaptique dans les couches I et II du cortex, dans l’hippocampe et le thalamus alors que le sous-type β2-adrénergique est localisé en post-synaptique mais des études indiquent qu’ils pourraient également agir en pré-post-synaptique pour faciliter la libération de noradrénaline. Ils sont notamment localisés dans le thalamus et le cervelet (O’Donnell, 1993; Murugaiah and O’Donnell, 1994, 1995).
d- Les récepteurs α2-adrénergiques
Les récepteurs α2-adrénergiques sont couplés à une protéine Gi/o dont l’activation conduit à une inhibition du neurone (Dohlman et al., 1991) notamment via l’inhibition de l’adénylyl cyclase (Gilsbach and Hein, 2008).
Ils sont localisés dans le système nerveux central et périphérique où ils sont à la fois pré et post-synaptiques (Nicholas et al., 1993; Scheinin et al., 1994).
Les récepteurs alpha2b-adrénergiques sont très peu exprimés dans le cerveau. Ils ont été détectés pour la première fois dans les noyaux thalamiques, mais il semblerait qu’ils soient également exprimés dans le cortex, l’hypothalamus et le cervelet (Tavares et al., 1996; Wang et al., 2002; Schambra et al., 2005).
Les récepteurs alpha2c-adrénergiques sont essentiellement exprimés dans les ganglions de la base, les tubercules olfactifs, l’hippocampe, le cortex, le cervelet, le LC et l’ATV (Rosin et al., 1996; Lee et al., 1998).
Les récepteurs alpha2A-adrénergiques
Distribution et mode d’action des récepteurs alpha2A-adrénergiques
Les récepteurs alpha2A-adrénergiques sont fortement exprimés dans le locus coeruleus où ils prédominent sur les récepteurs alpha2B- et alpha2C-adrénergiques (Tavares et al., 1996; Winzer-Serhan et al., 1997). On les retrouve également dans le cortex, les bulbes olfactifs, l’hypothalamus, l’hippocampe et le cervelet, le septum. Ils sont notamment localisés sur les corps cellulaires noradrénergiques comme ceux du locus coeruleus où ils agissent en tant qu’auto-récepteurs (Nörenberg et al., 1997).
Ces récepteurs sont couplés à une protéine hétérotrimérique Gαi/o et leur activation va mener à la libération des protéines Gα, Gβ et Gγ. La protéine Gα inhibe la voie de l’AMPc et les protéines Gβ et Gγ activent les canaux potassiques et inhibent les canaux calciques. Ceci va mener à une hyperpolarisation inhibant le neurone (Aghajanian et al. 1982 ; Williams et al., 1985, Nestler et al., 1989). Les auto-récepteurs alpha2A-adrénergiques semblent se coupler préférentiellement au sous-type Gαi2 (Albarran-Juarez et al, 2009).