Supports multivalents pour le ciblage et la vectorisation

Afin de présenter les ligands de ciblage de manière multivalente, plusieurs types de support peuvent être utilisés. De nombreuses structures allant de l’échelle moléculaire à l’échelle nanométrique et disposant de caractéristiques variables ont été envisagées250-253 (Tableau I-6 et Annexe 2). Selon la nature du système, l’effecteur à délivrer peut être soit directement greffé par liaison covalente (ex : polymère, micelle, dendrimère), soit encapsulé à l’intérieur d’une cavité (ex : liposomes, certaines particules polymères).

Les molécules multivalentes comme les monosaccharides, les porphyrines254, 255, les cyclodextrines256-258, les calixarènes259, 260, les peptides261 et peptoïdes cycliques (β-cyclotetrapeptoïde262, aza-β3-cyclohexapeptide263, β-cyclohexapeptoïde264, cyclodecapeptide265) ont l’avantage de posséder une grande modularité d’un point de vue chimique et ils permettent de contrôler facilement certains paramètres comme l’homogénéité, l’orientation, la densité ou le nombre de ligands greffés. Ils possèdent toutefois une valence relativement faible.

L’essor des nanotechnologies fournit de nouveaux outils très sophistiqués tant pour des applications diagnostiques que thérapeutiques et permet même parfois de combiner les deux (théranostique)266-269. Dans le cas des imageries non-invasives, l’association des deux est particulièrement intéressante car elle permet de suivre la pharmacocinétique, la biodistribution de l’agent thérapeutique en temps réel, l’accumulation au sein de la cible puis le relargage et enfin d’évaluer l’efficacité du traitement.

A) Effet chélatant B) Effet de reconnaissance de sous-site

Tableau I-6 : Principaux supports multivalents utilisés pour le développement de vecteurs.

Supports multivalents Taille Toxicité Réf.

Moléculaires Monosaccharides < 2 nm Biocompatible 255, 257, 260-262 Porphyrines Cyclodextrines Calixarènes Peptides Virus 10 à 400 nm

Production souvent difficile Problème d’immunogénicité Toxicité souvent élevée Risque de mutation insertionnelle

270-273 Liposomes Vésicules multilamellaires (MLV) > 500 nm Petites vésicules unilamellaires (SUV) de 20 à 100 nm Grandes vésicules unilamellaires (LUV) > 100 nm

Stabilité dépendante du ratio effecteur/lipide

Toxicité à forte dose (réduite pour les liposomes de charge neutre) Instabilité clinique (hydrolyse des liaisons esters et/ou oxydation des

chaînes acyles insaturées) Instabilité physique (agrégation ou

fusion des vésicules)

Sensibles aux procédures de stérilisation (chauffage ou irradiation) 274-276 Systèmes à base de polymère Dendrimère ^{2 à 10 nm} Biocompatible Non immunogène La toxicité dépend de la taille

277-281

Chaine polymère

simple ^{2 à 100 nm} Toxicité et immunogénicité dépendantes

de la nature du polymère utilisé Ajustement possible de leurs propriétés

en fonction des monomères utilisés Biodistribution variable suivant le poids

moléculaire 282-284 Micelles de copolymères ^{10 à 100 nm 285-287} Nanoparticules polymères ^{10 nm à 1 μm 288-293} Polymersomes < 500 nm 294-297 Nanoparticules inorganiques Nanoparticules d’or 0,8 à 200 nm Inoxydable, Biocompatible

Propriétés dépendantes de la taille et de la forme 298 Nanoparticules d’oxyde de fer SPIO : 50 nm USPIO : < 50 nm

Encapsulé dans coquille de dextran pour augmenter la biocompatibilité 98, 299, 300 Quantums dots 2 à 10 nm (5 à 50 nm après fonctionnalisation de surface)

Utilisation de métaux lourds potentiellement toxique Peuvent être difficilement éliminés

de l'organisme 98 Nanotubes de carbone diamètre de l’ordre du nm et longueur de quelques µm

Toxicité dépendante de leur concentration, leur pureté (présence de

fer), leur longueur, leur degré de fonctionnalisation, leur voie d’administration (IV ou sous cutanée),

leur rigidité

301-305

La taille nanométrique des supports, 100 à 1 000 fois plus petite que les cellules, et leur capacité à conjuguer simultanément plusieurs entités fonctionnelles comme des ligands de ciblage et des effecteurs (diagnostiques et/ou thérapeutiques), permettent à ces dispositifs d’atteindre plus facilement leur cible (vectorisation) tout en transportant des quantités relativement importantes d’effecteurs. Les nanosystèmes ont de nombreux avantages par rapport aux agents d’échelle moléculaire. Ils permettent notamment de surmonter diverses barrières, biologiques (dégradation enzymatique dans l’estomac par exemple), physiques (passage de l’épiderme, passage de la

membrane gastrointestinale, passage des membranes alvéolaires pulmonaires, perméabilité de certaines membranes…) et chimiques (pH acide au sein d’une tumeur ou encore pH acide de l’estomac ; hydrophobie de l’effecteur le rendant difficile à injecter dans le sang)149, 306-308. La taille des nanosystèmes comprise entre 5 et 200 nm diminue fortement leur clairance rénale et permet d’éviter une élimination trop rapide de l’organisme. De plus, ils peuvent protéger l’effecteur de dégradations enzymatiques ou de certaines conditions physiologiques en limitant son interaction avec l’environnement (ex : encapsulation). Leur utilisation améliore la biodistribution et l’accumulation de l’effecteur au niveau de la cible, limite l’accumulation dans les zones saines et réduit l’apparition et l’intensité des effets secondaires309-312.

Concernant les polymères, qui peuvent être biocompatibles et/ou biodégradables avec des propriétés ajustables, un nombre conséquent sont utilisables en tant que nanosystèmes. Ils font partis des supports multivalents les plus attractifs au vu des nombreuses modulations possibles qui permettent de s’adapter selon l’application souhaitée (nature, structure, fonctions réactives et taille). Historiquement, les systèmes polymères les plus utilisés étaient basés sur des polymères naturels comme les polysaccharides (chitosane, dextran) ou synthétiques comme le poly(éthylène glycol) (PEG) ou le poly(acide D,L-lactique) (PLA) qui possèdent une très bonne biocompatibilité, voire sont biodégradables. Toutefois, ils sont souvent difficiles à fonctionnaliser de manière contrôlée. De nouvelles stratégies de synthèse ont donc été développées pour obtenir des systèmes d’architectures variées comme les dendrimères, les micelles/nanoparticules ou encore les polymersomes. Le développement des procédés de polymérisation radicalaire contrôlée (PRC) a notamment engendré un accroissement considérable de l’utilisation des polymères pour des applications en nanotechnologie313. Les PRC permettent d’obtenir des polymères de masse molaire prédictible avec une distribution de taille étroite (Đ < 1,2) ainsi que des architectures contrôlées (étoiles, peignes…) et tout ceci pour une très large gamme de monomères porteurs de groupes fonctionnels. Les techniques de PRC les plus communément utilisées sont la polymérisation RAFT (reversible addition fragmentation chain transfer)314, la polymérisation ATRP (atom transfer radical polymerization)315, et la polymérisation NMP (nitroxide mediated radical polymerization)316. La polymérisation RAFT est particulièrement bien adaptée à l’élaboration de supports multivalents pour des applications biologiques317, 318.

De très nombreux systèmes nanoparticulaires ont déjà été développés et étudiés mais la voie vers des applications cliniques reste longue. Un obstacle majeur vient de la complexité souvent importante des systèmes nanoparticulaires développés en laboratoire qui sont ensuite très difficile et très coûteux à produire à grande échelle et avec une bonne reproductibilité des formulations308, 319. Il est très difficile de définir des caractéristiques idéales (diamètre, forme, composition…) ce qui implique que chaque nouveau système doit subir une étude pour l’ensemble de ces paramètres. De plus, il n’existe pas de standards concernant la caractérisation des nanoparticules (taille, dynamique de relargage, etc.) ainsi que pour les évaluations in vivo et in vitro320, 321. D’autre part, les modèles animaux utilisés ne sont pas parfaitement représentatifs des cas cliniques humains et le comportement des nanoparticules in vivo se montre souvent bien plus complexe chez l’Homme que chez les petits animaux (souris, rats…).

Bien que des progrès restent à faire, les nanosystèmes demeurent très prometteurs et devraient aboutir à des avancées considérables notamment dans le dépistage et le traitement du

cancer et plus particulièrement des stades métastasiques. Ils devraient même permettre d’aller beaucoup plus loin avec de la théranostique personnalisée322.

IV. Intérêt du ciblage de l’angiogénèse tumorale via l’utilisation de l’intégrine