SPARC dans différentes maladies

Bien qu’il y ait de plus en plus de preuves confirmant le rôle important de SPARC dans une variété de cancers, il n’y a pas de modèle unificateur qui explique toutes les facettes de sa fonction et de sa contribution au développement et à la progression du cancer. SPARC est différentiellement exprimée dans les tumeurs et son stroma environnant dans divers cancers en comparaison avec le tissu normal, pourtant son mode d’expression est variable en fonction du type de cancer. Par exemple, des niveaux plus élevés d’expression de SPARC ont été rapportés dans le cancer du sein598 et les glioblastomes599. Bien qu’un rôle potentiel de SPARC dans la promotion ou la progression tumorale ait été suggéré, des niveaux plus faibles d’expression de SPARC ont été trouvés dans d’autres types de cancers, tels que le cancer ovarien600, le cancer colorectal601, le cancer pancréatique602 et la leucémie myéloïde aiguë603. Ceci laisse suggérer un rôle inhibiteur pour SPARC dans la formation de tumeurs. Par conséquent, ces études sur SPARC ont démontré un rôle important pour cette protéine dans le développement de tumeurs malignes, mais il y a encore une compréhension limitée de ses rôles variés et contradictoires dans la tumorigenèse.

3.15.2 SPARC dans les maladies cardiovasculaires

Il est bien connu que la MEC bien organisée est nécessaire pour maintenir la force et l’organisation du tissu cardiaque et est impliquée dans la communication entre les différentes cellules cardiaques. Au cours de la dernière décennie, un intérêt croissant pour les protéines matricielles qui modulent la fonction cellulaire, mais ne semblent pas avoir

SPARC pourrait contribuer à traiter les maladies liées au dysfonctionnement mitochondrial incluant la sarcopénie. Cependant, le rôle précis de SPARC dans le

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un rôle structurel direct dans la MEC du cœur a été observé448. En outre, l’expression de SPARC est abondante dans le cœur pendant le développement du fœtus 604_{. En revanche,}

son expression dans le cœur est presque absente à l’âge adulte604_{, mais réapparaît dans le}

cœur après un infarctus du myocarde605 _{ou une stimulation adrénergique}606_.

Bien que l’effet de l’absence de SPARC sur la formation de collagène dans le cœur normal soit inconnu, son expression est positivement corrélée avec l’augmentation de l’expression du collagène de type I après un infarctus du myocarde605 _{suggérant une}

implication de SPARC dans le développement de la fibrose au cours de la cicatrisation605. Il a été proposé que SPARC peut moduler le remodelage de la matrice et la cicatrisation des plaies dans le cœur de différentes manières. Premièrement, SPARC peut altérer l’activité des facteurs de croissance, y compris le TGF-β, bFGF, PDGF et VEGF, qui sont impliqués dans la cicatrisation après une lésion cardiaque520. Deuxièmement, SPARC peut induire une désadhésion, impliquée dans la stimulation de l’invasion des cellules cicatrisantes, mais aussi faciliter le glissement des myocytes et la dilatation cardiaque.

Enfin, SPARC peut moduler l’angiogenèse et pourrait ainsi influencer la cicatrisation de l’infarctus après une lésion myocardique 607,608. La régulation positive de SPARC après une lésion cardiaque ou pendant un stress hémodynamique peut être bénéfique ou préjudiciable à la structure ou à la fonction cardiaque, ceci nécessite une investigation plus poussée. D’un autre côté, l’âge est un facteur de risque prédominant d’augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. L’incidence des maladies cardiovasculaires, telles que l’hypertension et l’infarctus du myocarde, est plus élevée chez les personnes âgées de plus de 65 ans609.

Le vieillissement a été associé à des changements structurels significatifs dans le ventricule gauche610. Le déclin de la fonction du système cardiovasculaire lié à l’âge est associé à une perte de myocytes et à une augmentation subséquente de la MEC611. Par ailleurs, il a été démontré que le contenu protéique de la MEC cardiaque est influencé par le vieillissement progressif et que SPARC joue un rôle clé dans la structure et la composition du myocarde d’un sujet âgé612_{. Donc, il a été suggéré que SPARC peut}

représenter une nouvelle cible dans le traitement de la maladie inflammatoire cardiaque613_.

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3.15.3 SPARC : rôle clé dans les pathologies associées à l’obésité et au diabète

3.15.3.1 Généralités

L’obésité est étroitement liée à un risque élevé de complications métaboliques, en particulier le diabète de type 2234 et le syndrome métabolique. Il a été démontré que la composition et les caractéristiques de la MEC dans le tissu adipeux changent avec l’obésité614. L’analyse de la signature transcriptomique du tissu adipeux blanc sous- cutané chez des personnes obèses a révélé que le tissu adipeux de ces individus présente une augmentation de l’expression des gènes codant pour les protéines de la MEC qui caractérisent la fibrose, comme les intégrines et les membres de la famille du collagène, y compris la chaîne α du collagène de type IV qui est la plus abondante dans les membranes basales et les collagènes associés aux fibrilles614. Bien que les causes directes des changements induits par l’obésité dans la MEC qui progressent vers la fibrose du tissu adipeux ne soient pas claires, des études sur les gènes associés à l’obésité ont suggéré qu’un environnement pro-inflammatoire peut conduire à une synthèse excessive des composants de la MEC615_.

3.15.3.2 SPARC : nouvelle adipokine impliquée dans les pathologies associées à l’obésité et au diabète

Il est bien connu que le tissu adipeux sous cutané blanc est un organe endocrine qui sécrète une variété de protéines bioactives, adipokines, qui peuvent influencer la dépense énergétique, la prise alimentaire et l’insulino-sensitivité616_{. Plusieurs adipokines,}

telles que la leptine617, l’adiponectine617, la résistine618, la protéine de liaison du rétinol 4619 et le facteur de croissance des fibroblastes 21620 sont considérés comme de biomarqueurs potentiels de la résistance à l’insuline pour l’insulino-résistance.

Outre cela, SPARC a été découverte pour la première fois comme une glycoprotéine sécrétée par les os. Cependant, on sait maintenant que SPARC est également exprimée et sécrétée par le tissu adipeux 621,622. En effet, SPARC a été la première protéine de la MEC décrite dans le tissu adipeux 621,622. SPARC est principalement produite par les adipocytes plutôt que par les cellules vasculaires stromales621_{. De plus, il a été démontré que SPARC}

se lie à la leptine, l’un des principaux produits sécrétoires du tissu adipeux621_{, et que}

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le tissu adipeux et agissent pour contrecarrer l’augmentation de la masse adipeuse621_.

Cette même étude a démontré que l’expression de SPARC qui prédomine dans le tissu adipeux abdominal dans les régions sous-cutanées est régulée positivement par l’insuline et la leptine621. L’expression de SPARC augmente avec le gain de poids et diminue avec la perte de poids induite par le régime alimentaire 621,623. La sécrétion de SPARC est plus élevée dans le tissu sous-cutané que dans le tissu adipeux viscéral où elle favorise la fibrose et inhibe l’adipogenèse621. Ces données suggèrent que SPARC peut limiter l’expansion du tissu adipeux sous-cutané chez l’homme.

Une corrélation inverse entre les taux d’expression d’adiponectine et de SPARC a été constatée dans le tissu adipeux sous-cutané humain621. Aucune association n’a été trouvée entre SPARC et la résistine dans le tissu adipeux sous-cutané ou viscéral.

À mes connaissances, il n’y a aucune interaction entre SPARC et d’autres adipokines. En outre, il a été rapporté que SPARC limite l’adipogenèse en inhibant la différenciation des préadipocytes en adipocytes matures par la stimulation de la voie de signalisation wnt/β-caténine, qui conduit à une augmentation de l’ostéogenèse avec une diminution de l’adipogenèse410. Indépendamment des changements dans l’expression des facteurs de transcription, SPARC modifie la MEC dans laquelle les adipocytes sont incorporés en augmentant le dépôt de la fibronectine, mais en inhibant le dépôt de la laminine410.

Il a été rapporté que l’expression de SPARC est régulée positivement : 1) chez les souris obèses ob/ob, 2) pendant les régimes riches en gras et 3) dans les cas d’obésité d’origine médicamenteuse623. L’augmentation de la sécrétion de SPARC chez les souris obèses623 et l’absence de prise de poids avec une augmentation de l’adiposité observée chez les souris Sparc KO peut s’expliquer par le potentiel d’expansion du tissu adipeux sous-cutané sans restriction566. Une expression biphasique de SPARC lors de la différenciation des cellules 3T3-L1 a aussi été observée622. Il a été suggéré que SPARC est impliquée dans les interactions cellule-matrice au cours de l’hyperplasie du tissu adipeux et de la différenciation adipogénique622.

D’un autre côté, il a été suggéré que la composition des collagènes et de la MEC pourrait jouer un rôle dans le diabète type 2624_{, toutefois, le rôle fonctionnel de SPARC}

dans ce processus reste à déterminer. Les souris Sparc KO développent des cataractes séniles et ont une cicatrisation des plaies altérée. Ces deux conditions peuvent être associées au mauvais contrôle glycémique dans le cas du diabète type 2625,626_{. Bien que}

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pathologies sont déclenchées par une réduction des concentrations de SPARC causées par l’hyperglycémie. SPARC a été aussi impliquée dans la pathogenèse de la néphropathie diabétique. Des taux élevés de SPARC circulante ont été observés chez les diabétiques atteints de néphropathie diabétique627.

3.16 Conclusion

La contraction d’un muscle, qui agit comme un organe sécréteur, stimule la production, la sécrétion et l’expression de cytokines ou d’autres peptides dérivés de fibres musculaires, c’est-à-dire des myokines. Les myokines induites par l’exercice influencent la diaphonie entre différents organes de manière autocrine, endocrine ou paracrine. Les myokines sont récemment reconnues comme des candidats potentiels pour le traitement des maladies métaboliques grâce à leur capacité à stimuler la signalisation de l’AMPK, à augmenter l’absorption du glucose et à améliorer la lipolyse. Les myokines peuvent avoir des effets positifs sur les troubles métaboliques, le diabète de type 2, l’obésité et la sarcopénie.

Parmi ces myokines, SPARC, qui joue un rôle clé dans le compartiment musculaire. SPARC semble avoir une présentation spatiale et temporelle en tant que facteur régulateur de la myogenèse et de la régénération du muscle squelettique. Parce que la protéine SPARC est localisée dans une variété de structures et de cellules, elle pourra jouer un rôle multifonctionnel dans l’environnement myogénique pendant la croissance et la réparation. Cependant, les rôles exacts de SPARC ont encore besoin de plus de clarification. Ainsi, un rôle général de SPARC pourrait être de nature physiologique avec la fonction spécifique de protéger des cellules ou des tissus pendant un état temporairement stressant ou impropre.

Malgré que l’expression génique et protéique de SPARC ait également été détectée dans le cerveau des souris, du rat et de l’homme, son rôle physiologique dans le système nerveux central n’est actuellement pas connu. De plus, à mes connaissances, la possibilité que SPARC joue un rôle direct dans la régulation du bilan énergétique n’a pas été étudiée. De ce fait, d’autres travaux sont nécessaires pour clarifier les rôles de SPARC dans ces deux domaines de recherche.

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Hypothèses et objectifs de recherche

Les cinq études présentées dans cette thèse avaient comme objectif d’analyser les données bibliographiques indiquant l’importance de la génomique fonctionnelle dans la compréhension de la sarcopénie, et à caractériser les rôles du gène induit par l’exercice et par la stimulation électrique, Sparc, dans le lien possible entre le remodelage de la MEC et la fonction mitochondriale.

Études 1 et 2

Ces deux études avaient comme but de décrire les différentes stratégies de la génomique fonctionnelle et démontrer l’importance de ses techniques pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour certaines maladies complexes ainsi que l’application de ces outils pour étudier la modulation du transcriptome du muscle squelettique dans le domaine de la sarcopénie.

Étude 3

Démontrer l’implication de SPARC dans la modulation de l’expression des protéines de la MEC et mitochondriales des cellules musculaires murines C2C12.

Étude 4

Caractériser et identifier les mécanismes moléculaires par lesquels SPARC pourrait moduler le remodelage de la MEC et l’expression des protéines mitochondriales dans les cellules musculaires.

Étude 5

Suggérer un lien possible entre le remodelage de la MEC et la fonction mitochondriale dans le tissu musculaire et désigner cette voie comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la sarcopénie

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« Research is what I'm doing when I don't know what I'm doing. » Wernher von Braun

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Chapitre 2 - Differential gene expression analysis in ageing muscle and drug