Étiologie et mécanismes

La sarcopénie est une conséquence d’un système multifactoriel100 _{dont les}

principaux contributeurs ne sont pas encore complètement connus. Plusieurs mécanismes systémiques et cellulaires sont impliqués dans ce syndrome gériatrique. La diminution de la synthèse protéique101, l’altération des capacités de régénération musculaire102 et le phénomène de l’apoptose103 _{sont considérés comme les mécanismes cellulaires impliqués}

dans la sarcopénie et qui sont eux-mêmes dépendants d’autres facteurs systémiques et cellulaires tels que la déficience neuromusculaire104, les facteurs hormonaux105, l’augmentation de la production des cytokines pro-inflammatoires105_{, le}

dysfonctionnement mitochondrial106_{, le stress oxydant}107 _{et l’insulinorésistance}108_{. La}

figure 4 résume les différents facteurs impliqués dans le développement et la survenue de la sarcopénie.

EWGSOP a suggéré un algorithme de dépistage de la sarcopénie chez

les personnes âgées de 65 et plus et cet algorithme intègre les trois paramètres de sa définition (masse, force et performance). Actuellement, l’outil de EWGSOP est le plus utilisé en recherche clinique. Bref, ce dépistage repose sur la mesure de la vitesse de marche sur une distance de 4 m. Cette vitesse est considérée comme lente si elle est < 0.8 m/s. Ensuite, la mesure de la masse musculaire qui se fait à l’aide de DEXA et de BIA. Cependant, ces outils sont coûteux et nécessitent des allers-retours pénibles pour les patients. De plus, d’autres méthodes, telles que la tomodensitométrie l’IRM, exposent le patient à des radiations. Cependant, il n’existe pas encore de consensus sur les seuils et outils à utiliser pour évaluer les fonctions, les forces et les masses musculaires. Ceci rend le diagnostic de la sarcopénie encore difficile.

De ce fait, d’autres recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’outil de dépistage de la sarcopénie le plus efficace pour une utilisation dans la population générale ainsi que pour identifier des moyens efficaces d’interventions préventives et thérapeutiques.

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Figure 4 : L’origine multifactorielle de la sarcopénie.

GH : hormone de croissance, IGF-1 : facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline, ROS : espèces réactives de l’oxygène.

▪ Altérations du turnover protéique : le muscle squelettique (réservoir principal d’acides

aminés) contient de 50 à 75 % de toutes les protéines dont une partie est renouvelée quotidiennement avec un équilibre entre le catabolisme et la synthèse protéique musculaire109. Il a été rapporté que l’augmentation du catabolisme et la diminution de la synthèse protéique sont causées par : l’inactivité physique, la sédentarité, différentes perturbations hormonales et des apports protéiques insuffisants110. Le maintien de la masse des protéines corporelles est essentiel non seulement pour rester physiquement indépendant, mais aussi pour survivre. Une perte excessive de protéines corporelles entraîne une diminution de la respiration, de la circulation et de la fonction immunitaire due aux déficiences nutritionnelles111. Les mécanismes conduisant à la sarcopénie sont nombreux, toutefois, un résultat majeur sera un déséquilibre entre le taux de synthèse et de la dégradation des protéines.

De plus, l’équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines musculaires est responsable de la qualité et du maintien de la masse maigre. Un déséquilibre pourra faciliter la perte de la masse maigre liée au vieillissement112_{. La sarcopénie}112_,

l’insuffisance rénale113_{, la cachexie cancéreuse}114_{, les maladies de la thyroïde}115 _{et la}

cirrhose116_{, sont souvent caractérisés par une atrophie musculaire modérée à sévère. Ceci}

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le muscle âgé et inactif, l’altération de la synthèse protéique s’explique par la progressive insulinorésistance et par la diminution de l’intensité de la réponse anabolique aux différents stimulants tels que l’exercice de résistance et les acides aminés118_{. Fait à noter,}

le système de protéolyse musculaire est réalisé selon trois mécanismes différents, mais complémentaires : le système ubiquitine-protéasome (joue un rôle important dans l’autophagie musculaire) 119_{, les protéases mitochondriales}120 _{et les lysosomes}121_{. Ainsi,}

il a été démontré que les glucocorticoïdes peuvent augmenter le catabolisme des protéines musculaire et provoquer une fonte musculaire chez les personnes âgées122.

▪ Altération de la régénération musculaire : la régénération et la réparation musculaire se

produisent en quatre phases interreliées et dépendantes du temps : la dégénérescence, l’inflammation, la régénération et le remodelage-réparation123. Ce processus est dépendant d’un pool de précurseurs cellulaires myogéniques indifférenciés (cellules

satellites), cellules localisées entre le sarcolemme et la lame basale de leur fibre

musculaire associée. Depuis leur découverte par Mauro124, les cellules satellites ont été identifiées comme la principale source de nouveau myonuclei dans le tissu musculaire squelettique postnatal125.

Dans le muscle adulte, les cellules satellites sont généralement en état de quiescence, cependant elles s’activent, proliférèrent et/ou se différencient suite à une stimulation126_{. Les myoblastes, la progéniture des cellules satellites, peuvent : 1)}

fusionner entre eux pour former de nouvelles myofibres, 2) fusionner avec une fibre musculaire existante donnant leur noyau à la fibre, ou 3) revenir à l’état de quiescence reconstituant le pool de cellules satellites grâce à l’auto-renouvellement127_.

L’avancée en âge, les maladies chroniques, l’anorexie liée à l’âge et une

mauvaise alimentation peuvent diminuer le taux de la synthèse protéique et favoriser la sarcopénie. L’étiologie de ce syndrome gériatrique est clairement multifactorielle, cependant, le contrôle de la masse musculaire globale est

finalement dû à un déséquilibre entre les taux de synthèse et de dégradation des protéines musculaires. L’exercice et la nutrition sont des stimulants puissants de la synthèse des protéines musculaires et peuvent être utilisés dans le développement d’interventions cliniques préventives de la sarcopénie.

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Lors d’une lésion, une nécrose des cellules musculaires due à un afflux de calcium extracellulaire qui induit la protéolyse des myofibres est observée128. Il est bien connu que la régénération musculaire est altérée chez les personnes âgées129 et que plusieurs facteurs peuvent être impliqués : (1) une diminution du nombre de cellules satellites et une altération au niveau de leurs capacités prolifératives130 (2) une diminution d’innervation musculaire131 _{(3) un raccourcissement des télomères dans les}

cellules satellites132 (4) la fibrose133 (5) l’activation des voies apoptotiques134 et (6) l’altération de l’expression et de la concentration des facteurs de croissance systémiques et locaux ainsi que les cytokines135.

Chez les souris, différentes études ont rapporté des résultats divergents concernant les cellules satellites et le vieillissement allant d’un déclin marqué, à peu de changement, à une augmentation relative et absolue 102,136_{. Cependant, chez l’homme le}

pool de cellules satellites est maintenu jusqu’à l’âge de 70 ans137 _{puis décline}

préférentiellement dans les fibres musculaires de type II138_{, conformément à la perte}

préférentielle et l’atrophie des fibres type II dans la sarcopénie.

Néanmoins, même si la sarcopénie est associée à une diminution du nombre de cellules satellites, les cellules satellites résidantes restantes devraient être suffisantes pour activer et maintenir un mécanisme de régénération adéquat. En effet, il a été démontré que les cellules satellites conservent leur potentiel pour répondre à des signaux favorisant la croissance, se différencier, fusionner en myotubes et donner naissance à des cellules de réserve tout au long de la vie, suggérant que la régénération altérée pourrait être infligée par l’environnement vieillissant et pas nécessairement par changements inhérents dans les cellules elles-mêmes136. Ceci a été confirmé chez l’homme où des cellules satellites isolées de donneurs d’âge variable montrent un déclin initial de leur capacité de prolifération et qui se stabilise ensuite chez les adultes de tous âges, sans différence statistique entre les jeunes adultes et les sujets âgés139.

La question majeure se pose concernant l’influence du vieillissement sur la régénération musculaire : est-ce que la réduction de la capacité de régénération est intrinsèque ou elle dépend de l’environnement dans lequel le muscle se régénère140 ?. Des expériences hétérochroniques ont démontré qu’un vieux muscle se régénère avec succès lorsqu’il est transplanté chez un jeune animal, alors que la régénération du jeune muscle transplanté chez un patient âgé est altérée141_.

Ceci souligne l’importance de l’environnement dans la régénération

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D’autres facteurs sont impliqués dans la modulation de la régénération musculaire appartiennent à la famille du facteur de croissance transformant β (TGFβs), suppresseur de la différenciation myogénique142. Parmi ceux-ci, la myostatine qui antagonise potentiellement la régénération musculaire en limitant la prolifération et la différenciation des cellules satellites143. Même si l’inhibition de la myostatine entraîne une hypertrophie musculaire, une intervention pharmacologique ou génétique à cible unique peut conduire à des effets indésirables causant des résultats différents de ceux que l’on pensait initialement144.

D’autres changements histologiques et moléculaires du tissu musculaire avec l’avancée en âge ont été rapportés : une forte diminution du nombre des fibres musculaires spécifiquement les fibres de type II résultant de l’apoptose des motoneurones ainsi que la diminution de leur diamètre, une diminution du nombre d’unités motrices, une diminution de l’expression des isoformes des MyHC de type II, une modification légère de l’expression de la MyHC de type I, une réduction d’environ 50 % du nombre de motoneurones alpha qui innervent les fibres de type II ainsi qu’une altération liée à l’âge du processus dénervation-réinnervation145_{, ce qui coïncide avec le développement}

préférentiel de la sarcopénie dans les fibres musculaires à contraction rapide.

▪ Changements endocriniens liés à la sarcopénie : une variété de changements hormonaux sont observés au cours du processus de vieillissement, ce qui peut contribuer à la perte musculaire liée à l’âge. Le rôle des hormones sexuelles dans la physiologie musculaire est un sujet important lié à l’adaptation à l’âge.

Les androgènes sont des hormones complexes dérivées des stéroïdes qui contribuent à de nombreux aspects de la croissance chez les jeunes146. Dans ce contexte, les niveaux de la testostérone diminuent de 1 % à 3 % par an chez l’homme. La diminution de la concentration de testostérone conduit à une réduction de la masse et de la force musculaire, ce qui peut avoir une incidence sur la diminution de l’activité physique, le risque de chute, la dépression, et d’autres problèmes médicaux comme l’obésité et son implication dans le développement du diabète de type 2147_{. La testostérone}

augmente la synthèse des protéines musculaires ainsi que la masse et la force musculaire 148,149_{. De ce fait, la thérapie de remplacement de la testostérone a été}

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prostate, un risque d’événements cardiovasculaires indésirables et d’une foule d’autres effets indésirables hormonaux et émotionnels146.

De plus, les concentrations de déhydroépiandrostérone (DHEA), hormone de jouvence, dans le sang diminuent également progressivement avec le vieillissement normal (adrénopause) 150 et une très grande étude chez des personnes âgées a montré que la thérapie de remplacement par la DHEA n’a aucun effet sur la taille, la force ou la fonction du muscle151_.

Les femmes connaissent la plus grande chute des niveaux hormonaux avec la ménopause146. Les niveaux d’estrogène diminuent brusquement pendant la ménopause150 ce qui conduit à une diminution de la masse musculaire et à des os de plus en plus fragiles150. Très peu d’informations sont disponibles sur le rôle de la ménopause dans la sarcopénie, cependant, une thérapie de remplacement d’estrogène a été proposée. Cette thérapie a démontré que les femmes traitées avec un remplacement d’estrogène ont des taux plus élevés de cancer et de thromboembolie veineuse147.

Les complications indésirables de l’hormonothérapie ont conduit à la recherche d’hormones synthétiques sans des effets néfastes, les modulateurs sélectifs des récepteurs des androgènes, tels que l’ostarine152. Après 86 jours d’utilisation de l’ostarine, les hommes et les femmes âgés avaient une meilleure capacité à monter les escaliers et leur masse maigre corporelle a augmenté152. Pour qu’un modulateur sélectif des récepteurs des androgènes soit accepté pour un usage clinique dans le traitement de la sarcopénie, il ne doit pas avoir d’effet négatif sur le profil de risque cardiovasculaire du patient152.

Parallèlement aux androgènes, IGF-1 est impliqué dans de nombreuses voies anaboliques dans le muscle squelettique. IGF-1 joue un rôle clé dans la régénération

Actuellement, la testostérone n’est pas recommandée pour le traitement

de la sarcopénie et une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques doit être

effectuée avant de faire une telle recommandation.

Il existe toujours un potentiel d’utilisation abusive de nouvelles thérapies, en particulier par les personnes pour lesquelles le traitement n’était pas prévu.

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musculaire ainsi que dans le recrutement des cellules satellites supplémentaires à la fibre hypertrophique en provoquant la libération d’interleukine 13 et donc assurant un domaine nucléaire fonctionnel à ces fibres153. Il a été démontré que IGF-1 diminue progressivement avec l’âge150_{. Le traitement de remplacement de GH chez les personnes}

âgées semble être bénéfique pour réduire la masse grasse, améliorer les profils de lipides sanguins et augmenter la masse maigre corporelle. Ces changements ne peuvent pas conduire à une augmentation de la force et de la fonction musculaire 154,155.

▪ Cytokines : les cytokines circulatoires participent à l’activation ou au blocage des voies de signalisation, affectant ainsi la synthèse protéique et la protéolyse156. Bien que certaines cytokines, la protéine C-réactive (CRP), IL-6, facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), interleukine-10 (IL-10) et interleukine-15 (IL-15), aient été impliquées dans la sarcopénie, il n’y a pas de relation clairement définie entre l’inflammation et la sarcopénie157. Les voies de signalisation impliquées dans la synthèse et la dégradation des protéines sont très compliquées et régulées par de multiples facteurs. L’inflammation et les cytokines inflammatoires associées sont très susceptibles d’être impliquées dans la perte musculaire liée à l’âge. En outre, les concentrations musculaires du TNF-α et du IL- 6, stimulateurs de la protéolyse musculaire par l’activation du système ubiquitine- protéasome158, augmentent avec l’âge et l’inactivité159. Les cytokines produites au cours

des processus inflammatoires liés au vieillissement peuvent influencer leurs voies respectives, ce qui conduit à la détérioration musculaire liée à l’âge160. Toutefois, le rôle des cytokines peut être plus complexe et reste à établir. Par exemple, l’IL-6 peut être à la fois pro et anti-inflammatoire, en fonction de sa localisation et de sa forme161. Le tableau 9 présente les cytokines inflammatoires liées à la sarcopénie.

Comme pour la testostérone, le remplacement de l’hormone de croissance

n’est actuellement pas recommandé pour le traitement de la sarcopénie en raison

des résultats des études publiées et des effets secondaires potentiellement graves (arthralgie, œdème, résistance à l’insuline, risque cardiovasculaire, etc.).

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Tableau 9 : Cytokines inflammatoires liées à l’âge

Cytokines inflammatoires

Source Fonctions Tendance

dans la sarcopénie

CRP Foie Marqueur d’inflammation systémique ↑

IL-6 Cellules T, macrophages, fibroblastes et cellules endothéliales

Cytokine pro-inflammatoire et myokine anti-inflammatoire

↑

TNF-α Macrophages Cytokine pro-inflammatoire ↑

IL-10 Monocytes Cytokine anti-inflammatoire ↓ IL-15 Phagocytes

mononucléaires

Induit la différenciation des cellules T ↓

D’un autre côté, il a été suggéré que l’apoptose est l’un des mécanismes potentiels expliquant la sarcopénie162_{. Entre autres, les fibres musculaires de type II,}

préférentiellement affectées par la sarcopénie, sont plus susceptibles aux phénomènes d’apoptoses qui sont également plus fréquents chez les sujets âgés163_{. Chez les rats âgés,}

une augmentation significative de l’apoptose des cellules musculaires a été associée à une diminution du poids des muscles gastrocnémiens et de la section transversale des fibres musculaires rapides et lentes 164,165. Les données de la littérature indiquent que le stress oxydatif 164, l’inflammation chronique et l’altération de la sensibilité à l’insuline166 semblent être des candidats potentiels pour l’activation de l’apoptose nucléaire à un âge avancé.

▪ Influence génétique : une forte détermination génétique a expliqué 30 à 85 % de la variance de la force musculaire et 45-90 % de celle de la masse musculaire167. Un grand nombre de gènes candidats ont été étudiés pour identifier les associations statistiques potentielles avec les phénotypes liés au muscle dans une vaste gamme de populations de différents âges168_{. Dans ce contexte, les variantes du gène de la myostatine étaient}

associées à des phénotypes d’hypertrophie et pourraient expliquer les variations interindividuelles dans le cas de la sarcopénie169_.

En outre, il a été démontré que le polymorphisme du gène de l’angiotensine contribue fortement à la variation interindividuelle de la force musculaire squelettique170. Des études antérieures d’héritabilité ont indiqué qu’il existe une contribution génétique importante à la variabilité individuelle des phénotypes musculaires chez les personnes

Enfin, la part imputable à la mort programmée dans la sarcopénie reste encore difficile à quantifier.

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âgées et que les gènes identifiés vont pointer sur les voies physiologiques potentielles qui peuvent être manipulées par des moyens plus typiques. Cependant, les données obtenues sont controversées170.

▪ Sédentarité : un comportement sédentaire est associé à un certain nombre de troubles liés au cardiométabolisme, y compris l’obésité171, résistance à l’insuline et diabète de type 2172 _{ainsi que la mortalité globale}173_{. En outre, la sarcopénie induit la sédentarité par}

la perte du muscle squelettique, qui à son tour induit la perte des fonctions physiques 174,175. Des études antérieures ont montré aussi que le comportement sédentaire est indépendamment associé à : 1) une réduction de la force musculaire176_{, 2) une}

diminution de la puissance musculaire177, 3) une réduction des performances fonctionnelles178, et 4) une déficience physique179 et un risque accru de sarcopénie180.

▪ Malnutrition : la malnutrition est décrite comme une condition chronique ou aiguë du

corps dans laquelle une déficience ou un déséquilibre de l’énergie, des protéines et d’autres nutriments entraîne des effets négatifs sur la fonction et la composition corporelle181. La diminution de l’apport calorique et la perte de poids sont liées au vieillissement qui, à son tour, est associé à une augmentation de la mortalité et à une diminution de la masse musculaire182.

Par ailleurs, il a été rapporté que la sarcopénie et la malnutrition ont des mécanismes physiologiques similaires et sont communes et se chevauchent chez les personnes âgées183_{. Les deux conditions entraînent de nombreuses conséquences}

négatives pour le patient et le système de soins de santé, notamment une augmentation de la morbidité, de la mortalité, des coûts de soins de santé et de réhospitalisation et une diminution de la qualité de vie183_{. Bien que la malnutrition et la sarcopénie manquent de}

critères de diagnostic clairs et bien acceptés 184,185, le terme syndrome de malnutrition- À ce jour, il n’existe aucune preuve solide soutenant l’existence d’un

génotype défavorable, par exemple, associée à une sarcopénie accélérée ou à une

perte d’indépendance.

Les personnes âgées devraient être encouragées à réduire le temps passé assis pour limiter la perte musculaire liée à l’âge.

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sarcopénie (MSS) a été proposé pour incarner l’association inhérente des deux entités et

souligner leur impact combiné sur les résultats cliniques183. Le tableau 10 résume les symptômes du MSS.

Tableau 10 : Les signes cliniques et les symptômes du syndrome de malnutrition- sarcopénie Syndrome de malnutrition-sarcopénie Malnutrition Sarcopénie ↓ apport alimentaire ↓ appétit ↓ poids corporel ↓ masse musculaire ↓ force et/ou fonctionnalité

De plus, les mêmes auteurs ont suggéré des outils d’évaluation pour MSS183_.

Toutefois, la fiabilité et la validité de ces outils sont encore mal connues.

▪ Dysfonctionnement mitochondrial : compte tenu des fonctions vitales des

mitochondries, il n’est pas surprenant que de nombreux auteurs placent les altérations des fonctions mitochondriales au centre de la sarcopénie 186,187. La mitochondrie joue un rôle crucial dans la régulation des signaux apoptotiques et peut induire l’apoptose qui à son tour conduit à la fragmentation de l’ADN et à la protéolyse188_{. En outre, de nombreuses}

études ont révélé des déclins liés à l’âge dans la masse mitochondriale.

Dans le muscle squelettique, les premiers rapports sur le déclin mitochondrial lié à l’âge ont révélé une réduction progressive de 5 % par décennie de l’abondance de l’ADNmt et du taux de production d’ATP, ce qui laisse supposer que l’abondance de l’ADNmt peut entraîner le processus de vieillissement musculaire189. Un modèle hypothétique qui suggère l’implication du déclin du nombre de copies d’ADNmt dans le vieillissement des muscles squelettiques a été proposé190. La figure 5 démontre le rôle clé de la diminution du nombre de copies d’ADNmt dans le vieillissement musculaire.