Simulation Monte Carlo

L’espace de simulation est défini par une grille carrée 2D contenant N xN sites, labellisés par un entier positif i ≤ N2. Dans ce présent travail nous adop- tons une relation minimale entre voisins (aussi appelée "Von Neumann"). Ainsi chaque site "i" interagit avec ses quatre proches voisins (vide ou occupé) localisés immédiatement au dessus, en dessous, à gauche et à droite du site "i". Au début de la simulation un ensemble de cellules Nc, généralement très inférieur à l’en-

semble des sites du réseau, est dispersé sur le réseau, soit au hasard, soit en une ou plusieurs colonies compactes. Les cellules peuvent se déplacer sur le réseau par des sauts discrets à des sites voisins. Il est déjà connu d’après des études antérieures que la topologie du réseau sous-jacent peut induire des caractéris- tiques irréalistes de la morphologie tissulaire. Toutefois, dans le présent travail les déplacements cellulaires sont soit pas considérés du tout, soit autorisées pour atteindre la confluence. D’autre part, si l’on est intéressé par la simulation de tissus et la morphogénèse des tumeurs, une topologie de réseau plus dense ou une mosaïque de Voronoi pourrait être adoptées, et finalement une extension 3D du modèle deviendrait nécessaire. Chaque cellule est dans un état qui lui est propre et celui-ci est décrit par un ensemble d’indicateurs à travers le "vecteur état" de la cellule : n = {i, td, φ, T , λ, zν, pν, rν, cµ, θµ}. Avec i qui donne la position

de la cellule sur la grille, td le temps local de la cellule, φ la position dans le

cycle cellulaire, T le type cellulaire, λ l’état de la cellule, zν, pν, rν respectivement

le nombre de dommages, la probabilité d’endommagement et la probabilité de réparation (avec ν = 1 pour les CDB et ν = 2 pour les CSB), et enfin cµ et θµ donne respectivement la concentration et le coefficient de diffusion de l’espèce chimique µ (voir tableaux 9.1 et 9.2).

Les simulations réalisées dans la suite du travail se décomposent en deux phases. La première phase correspond à la phase d’irradiation et donc à la géné- ration de dommages CSB et CDB selon le processus de Markov décrit précédem- ment. S’ensuit la phase de réponse cellulaire pendant laquelle la cellule répond aux dommages que ce soit en terme de réparation des cassures ou en terme de vie cellulaire (duplication, arrêt dans le cycle, mortalité). Chaque événement de vie cellulaire est associé à sa propre fonction de probabilité. Résoudre analytique-

9.1. Description du modèle et de ses paramètres 165

ment l’équation de type Kolmogorov pour un ensemble entièrement couplé de probabilités spatiales et temporelles est pratiquement impossible. Nous faisons donc recours à une méthode stochastique de Monte Carlo. A chaque pas de simu- lation discret ∆t du temps total de simulation t, toutes les cellules sont analysées, et leur vecteur d’état n est mis à jour. Les probabilités pour les divers événements qu’une cellule peut subir sont échantillonnées selon une technique de rejet : Un nombre aléatoire ξ ∈ (0, 1) est tiré d’une distribution de probabilité uniforme et est comparé à la probabilité de l’événement P . L’événement est accepté si

ξ < P , sinon il est rejeté. Pour une efficacité numérique, tous ces événements

sont décrits dans ce qui suit par des fonctions de probabilité continues, mais il convient de noter qu’à chaque étape de l’échantillonnage Monte Carlo la forme fonctionnelle correspond pratiquement à une réponse binaire "oui/non".

9.1. Description du modèle et de ses paramètres 167

Figure9.0 – Diagramme de Flux de la simulation Monte Carlo (MC) (gauche) et

décision de l’algorithme sur le devenir cellulaire (Droite). L’écriture en Noir indique les actions du code informatique ; en rouge la correspondance avec la biologie et le devenir cellulaire ; en blanc des notes explicatives. La phase d’irradiation (rouge) produit des dommages à l’ADN, avec N1 le nombre de pas de simulation. Dans la phase suivante (vert) de réponse cellulaire, les cellules bouclent dans un cycle normal de 24h pour un nombre N2 de pas de simulation MC. Les décisions de l’algorithme sur la droite décrivent comment les cellules vont réagir à l’endommagement. Une cellule s’arrête parce qu’il y a un excès de dommages ou parce qu’elle est devenue sénescente. Soit la cellule peut mourir, rester bloquée dans son cycle ou reprendre son cycle. Dans ce dernier cas la cellule peut reprendre son cycle cellulaire pour revenir à un état normal, ou évoluer vers un état néoplasique. La séquence irradiation-évolution cellulaire peut être répétée (rouge-vert) de manière cyclique, dans le but de simuler un traitement fractionné.

Par exemple si on se focalise sur une cellule i ∈ Nc, au fur et à mesure

que le temps t augmente, le temps local td de la cellule augmente, et donc sa

probabilité de duplication Pdupl augmente pour passer d’une valeur proche de 0

dans la phase G1, à une valeur proche de 1 dans la phase M. En conséquence à chaque pas de simulation le long du temps t et avec le nouveau 0 < ξ < 1 tiré aléatoirement nous aurons plus de chance d’obtenir la condition ξ < P au fur et à mesure que Pdupl augmente, et ainsi produire l’événement de duplication au

moment aléatoire t0. Le même sondage aléatoire intervient pour la probabilité

de passer de zν à zν+ d lésions (avec ν = 1 pour les CDB et ν = 2 pour CSB, et

une probabilité d’endommagement pν si d > 0, ou une probabilité de réparation

rν si d < 0) ; pour la probabilité d’entrer ou sortir de l’état d’arrêt dans le cycle

cellulaire ; pour la probabilité de mourir ; etc.

Dans une simulation typique d’un cycle d’irradiation, les cellules sont irra- diées pendant un certain temps de l’ordre de 10 à 100 secondes, avec un pas de temps ∆t = 1 seconde. Ensuite, l’évolution de la population endommagée est suivie pendant un temps de l’ordre de plusieurs heures, avec un typique ∆t=60 secondes ou plus. Finalement, le cycle irradiation-évolution peut être répété, pour simuler une radiothérapie fractionnée. Par souci de simplicité, nous suppo- sons qu’il n’y a pas d’évolution de la cellule pendant le court temps d’irradiation (mais cette limitation peut être facilement enlevée).