La signalisation JAK/STAT est requise pour la morphogenèse de plusieurs

Au cours du développement, la voie de signalisation JAK/STAT est essentielle pour la morphogenèse

de structures très variées. Elle est requise par exemple pour le développement des alvéoles de la

glande mammaire, pour la migration du mésoderme axial et l’extension convergente du mésoderme

latéral chez le poisson zèbre, ainsi que pour le processus d’extension convergente dans l’embryon de

drosophile qui a déjà été décrit dans le chapitre II (section B-2b) (Hombría and Sotillos, 2008). Chez la

drosophile encore, la voie de signalisation JAK/STAT est également requise pour la morphogenèse de

l’intestin antérieur et postérieur, ainsi que pour le remodelage des spiracles (Hombría and Sotillos,

2008). Ces derniers exemples seront abordés dans ce chapitre.

A. Les composants, les fonctions et la régulation de la voie de signalisation JAK/STAT

Des recherches sur la transcription induite par l'Interféron ont mené à la découverte de la voie de

signalisation JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription) au début des

années 90. La signalisation JAK/STAT est une voie de transduction de signaux activée par plusieurs

cytokines et facteurs de croissance. Elle est très conservée chez les métazoaires et elle implique : un

ligand diffusible, un récepteur transmembranaire, une tyrosine kinase Janus (JAK) et un facteur de

transcription STAT (Figure 16). Chez les vertébrés, il existe plusieurs ligands incluant des cytokines, des

facteurs de croissance et des interférons; plus d’une dizaine de récepteurs de cytokines; quatre

59 STAT4, STAT5a, STAT5b and STAT6) (Pfeifer et al., 2008). En revanche, chez la drosophile, cette voie

de signalisation est beaucoup plus simple à étudier puisque dans son génome il n’y a que trois gènes

codant des ligands cytokines Unpaired (1, 2, 3), un seul récepteur (Domeless ou Dome), une seule

tyrosine kinase (Hopscotch ou Hop) et un seul facteur de transcription STAT (Stat92E).

La voie de signalisation JAK/STAT est nécessaire au maintien de l’homéostasie et au développement

en jouant un rôle sur la régulation de processus aussi variés que la prolifération, la différenciation, la

migration, la survie et la mort cellulaire (Arbouzova and Zeidler, 2006; Harrison, 2012; Stark and

Darnell, 2012). Ceci explique aussi pourquoi une dérégulation de la voie JAK/STAT est associée à

plusieurs pathologies humaines. Par exemple, l’activation constitutive de STAT3 et STAT5 a été

détectée dans de nombreuses tumeurs solides de grave pronostic et une mutation ponctuelle qui rend

JAK2 constitutivement active (l’échange d’une Valine pour Phénylalanine V617F) a été associée à une

variété de maladies hématologiques (Thomas et al., 2015). Ceci fait de JAK une cible pour la thérapie

génique. Divers inhibiteurs de JAK2 ont été testés dans des essais cliniques sur de patients présentant

des risques de développer ces maladies hématologiques et certains d’entre eux ont déjà été

approuvés (Quintás-Cardama and Verstovsek, 2013).

1. La voie JAK/STAT canonique

La voie de signalisation canonique de JAK/STAT commence par l’activation du récepteur de membrane

qui ne possède pas une activité enzymatique intrinsèque. L’union du ligand dans le domaine

extracellulaire du récepteur conduit à un changement dans la conformation du domaine

intracellulaire. Ceci génère une homo- ou hétéro-dimérisation du récepteur qui permet le

recrutement et l’activation des protéines JAK. Ces protéines s’activent par transphosphorylation puis

phosphorylent à leur tour le récepteur. La phosphorylation du récepteur génère des sites d’union pour

des protéines cytoplasmiques avec des domaines SH2 (Src homology 2) telle que les protéines STAT.

61 récepteur activé et sont phosphorylés par JAK. Ensuite, les monomères actifs de STAT se détachent du

récepteur, se dimérisent (en homo- ou hétérodimères) et sont finalement transloqués au noyau. Dans

le noyau, les dimères de STAT se lient à l’ADN sur la séquence consensus (TTnnnGAA) et activent la

transcription de gènes cibles spécifiques (Figure 16) (Arbouzova and Zeidler, 2006; Chen et al., 2014;

Harrison, 2012).

Des modifications post-traductionnelles (phospho- et déphospho-rylation, acétylation/déacétylation,

ubiquitination, sumoylation, entre autres) de STAT sont cruciales pour la dimérisation, la translocation

nucléaire, la liaison à l’ADN et pour moduler son activité transcriptionnelle (Lim and Cao, 2006). Les

facteurs de transcription STAT peuvent également être activés par d’autres types de récepteurs qui

présentent une activité tyrosine kinase comme c’est le cas du récepteur à l'EGF, EGFR (« Epidermal

Growth Factor Receptor »). Ce récepteur a été associé à l’activation de plusieurs STAT dans divers

cancers (Quesnelle et al., 2007).

La voie JAK/STAT canonique est régulée négativement par différents mécanismes ; 1) par des

phosphatases cytoplasmiques et nucléaires qui déphosphorylent les récepteurs ainsi que les JAK et les

STAT activés (Böhmer and Friedrich, 2014) ; 2) par l’expression d’un groupe de protéines non

inductibles PIAS (Protein Inhibitors of Activated STAT) qui se lient sur les STAT et induisent leur

dégradation par sumoylation (Arbouzova and Zeidler, 2006) ; 3) par l’expression de protéines SOCS

(Suppressors Of Cytokine Signalling) et CIS (Cytokine-Inducible SH2-containing). Ces protéines se lient

aux JAK et aux récepteurs de cytokines phosphorylés via leur domaine SH2 (Gisselbrecht, 1999), ce qui

engendre leur dégradation impliquant une activité Ubiquitine E3 ligase (Kile et al., 2002).

2. La voie JAK/STAT non canonique

Les protéines JAK et STAT peuvent également contribuer à la signalisation selon un mode non

conventionnel ou non-canonique. Cette voie JAK/STAT non-canonique a été découverte chez la

drosophile (Shi et al., 2006, 2008). La suractivation de Hop (l’homologue de JAK) réprime l’expression

62 Figure 17. La voie de signalisation JAK/STAT est requise pour le remodelage du proventriculus dans l’intestin antérieur chez la drosophile. A) Illustration du développement du proventriculus entre les stades 13 et 15 de l’embryon. Le proventriculus a une forme de serrure au stade 13 et passe à une forme de cœur au stade 15. Le mésoderme viscéral est en rouge. L’expression du ligand de la voie JAK/STAT, Unpaired (Upd) est montré en bleu. B) En haut, une larve L1 contrôle nourrie avec de la levure teinte en rouge. En bas à gauche, un proventriculus d’une larve contrôle composé d’une couche interne (flèche blanche), d'une couche intermédiaire (flèche grise) et d'une couche externe endodermique (flèche noire). En bas à droite, un proventriculus d’une larve mutante pour dome dans laquelle les couches interne et intermédiaire ne sont pas invaginées et la couche endodermique est désorganisée. D’après Hombría and Sotillos, 2013; Josten et al., 2004.

63 (Shi et al., 2006). Cette perturbation de l’état hétérochromatinien se fait en présence d’une proportion

de STAT non-phophorylés localisés au noyau et associés à la protéine HP1 (Heterochromatin Protein

1) (Shi et al., 2008). Par ailleurs, des études conduites dans des cellules humaines de l’hippocampe

ont suggéré un rôle cytoplasmique de la protéine STAT3 indépendamment de son activité

transcriptionnelle, pour la plasticité synaptique des neurones, ce qui représenterait une autre forme

non-canonique de la voie de signalisation JAK/STAT (Nicolas et al., 2012, 2013).