Chapitre IV : Les ligands des récepteurs purinergiques de type P2Y14
1.1. Série phényle urée
1.1.1. Analyse rétrosynthétique.
L’analyse rétrosynthétique des nouveaux ligands dédiés aux récepteurs P2Y14 fait apparaître un intermédiaire clé (Schéma 91) à partir duquel on peut obtenir les urées souhaitées par un couplage avec les isocyanates correspondants au cours de la dernière étape de la séquence réactionnelle. Les isocyanates, s’ils ne sont pas disponibles commercialement, peuvent être synthétisés en une étape à partir des amines correspondantes.
Schéma 91 : Analyse rétrosynthétique de construction des analogues de la série phényle urée.
1.1.2. Résultats obtenus pour la synthèse des ligands en série
phényle urée (Projet K et L).
1.1.2.a. Synthèse de l’intermédiaire clé tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine.
La première partie de la synthèse est dédiée à la préparation de l’intermédiaire clé 121 (Schéma
92) faisant apparaître le motif 5,6,7,8-tétrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine auquel sont greffés la
pyridine en position 2 et le o-tolyle en position 4. Cet intermédiaire peut être obtenu en quatre étapes décrites dans le Schéma 92.
Réactifs et conditions : (a) K2CO3, méthanol, reflux, 4 h ; (b) TsCl, Et3N, DCM, t.a., 1 nuit ; (c) acide tolylboronique, K3PO4, Pd(OAc)2, CyJohnPhos, dioxane, 90 °C, 6 h ; (d) TFA, DCM, t.a., 4 h.
pipéridone et l’hydrochlorure de 3-amidinopyridinium a été réalisée en présence de carbonate de potassium dans l’éthanol à reflux. L’intermédiaire 118 a été obtenu après traitement et trituration dans le diéthyle éther sous forme d’une poudre blanche peu soluble, avec un très bon rendement de 87 %. L’introduction du motif o-tolyle a été réalisée via un couplage aryle-aryle après activation de la fonction hydroxyle par un tosylate. Ce dernier a été introduit grâce au chlorure de tosyle et à la triéthylamine dans le dichlorométhane à température ambiante. Le tosylate 119 a été obtenu avec un rendement de 88 %. Le motif o-tolyle a ensuite été incorporé grâce à un couplage de Suzuki entre 119 et l’acide tolylboronique en présence de palladium acétate, de potassium tribasique et de CyJohnPhos dans le dioxane à 90 °C pendant 6 h137. Le produit couplé 120 a été obtenu avec 40 % de rendement. Enfin, la protection Boc a été retirée par l’acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane à température ambiante, pour donner l’amine 121 souhaitée avec d’excellents rendements (93 %).
1.1.2.b. Synthèse des anilines.
L’analyse rétrosynthétique de préparation des nouveaux ligands visés, fait apparaître des isocyanates pour le couplage avec l’intermédiaire clé 121. Ces isocyanates peuvent être obtenus à partir des anilines correspondantes présentées dans la Figure 52. Deux d’entre elles sont disponibles commercialement (méta-méthoxy et méta-thiométhoxy) alors que les quatre anilines fluorées doivent être synthétisées.
Figure 53 : Structures des anilines requises.
Synthèse des 3-fluoroéthoxy et 3-fluoropropoxy anilines.
Les sels de TFA de ces deux anilines ont été préparés en deux étapes à partir du N-Boc-aminophénol (Schéma 93).
Réactifs et conditions : (a) tosyle de 2-fluoroéthyle (n = 1) ou tosyle de 3-fluoropropyle (n = 2), K2CO3, DMF, 70 °C, 12 h à 48 h ; (b) TFA, DCM, t.a., 1 nuit.
Schéma 93 : Synthèse des 3-fluoroéthoxy et 3-fluoropropoxy anilines 124 et 125.
Une première étape de O-alkylation entre le N-Boc-aminophénol et les tosyles de 2-fluoroéthyle et 3-fluoropropyle a été réalisée en présence de carbonate de potassium dans le
N,N-respectifs de 82 % et 95 %. La fonction Boc a ensuite été enlevée par action d’acide trifluoroacétique pour donner les anilines correspondantes 124 et 125 avec respectivement 48 et 84 % de rendement.
Synthèse de la 3-fluoroéthyle aniline.
Le sel de TFA de la 2-fluoroéthyle aniline a pu être obtenu à la suite d’une séquence réactionnelle en trois étapes, à partir du 2-(3-aminophényl)éthan-1-ol selon le Schéma 94.
Réactifs et conditions : (a) Boc2O, DCM, t.a., 1 nuit ; (b) Déoxo-Fluor®, DCM, 30 min, 0 °C ; (c) TFA, DCM, t.a., 1 nuit.
Schéma 94 : Synthèse de la 3-fluoroéthyle aniline 128.
La fonction amine a tout d’abord été protégée par un groupement tert-butoxycarbonyle, grâce au dicarbonate de di-tert-butyle dans du dichlorométhane à température ambiante. L’aniline protégée 126 a été formée avec un rendement de 35 %. Cet intermédiaire a été engagé dans une réaction de déhydroxyfluoration à l’aide de Déoxo-Fluor®
dans le dichlorométhane à 0 °C. La N-Boc-3-fluoroéthyle aniline 127 a pu être obtenue avec un rendement de 49 %. Elle a ensuite été traitée par l’acide trifluoroacétique pour éliminer le groupement Boc.
Synthèse de la 3-fluoropropyle aniline.
Le sel de TFA de la 3-fluoropropyle aniline a pu être obtenu à la suite d’une séquence réactionnelle en quatre étapes à partir de l’acide 3-(3-aminophényl)propanoïque selon le Schéma
95.
Réactifs et conditions : (a) LiAlH4, diéthyle éther, 0 °C à t.a., 1 nuit ; (b) Boc2O, DCM, t.a., 1 nuit ; (b) Déoxo-Fluor®, DCM, 30 min, 0 °C ; (d) TFA, DCM, t.a., 1 nuit.
Schéma 95 : Synthèse de la 3-fluoropropyle aniline 132.
de diisobutylaluminium, ne permettent pas d’obtenir l’alcool à partir de l’acide carboxylique correspondant. La suite de la synthèse est analogue à celle proposée pour la 3-fluoroéthyle aniline
128. L’aniline 129, obtenue avec un rendement de 30 %, a été protégée par un Boc, le fluor a été
introduit par une réaction de déhydroxyfluoration en présence de Déoxo-Fluor®, puis la protection Boc a été retirée par l’acide trifluoroacétique pour donner la 3-fluoropropyle aniline
132 avec un rendement global sur quatre étapes de 6 %.
1.1.2.c. Couplage entre l’intermédiaire clé 121 et les anilines.
La dernière étape de la synthèse permettant d’obtenir les ligands souhaités (dont les structures ont été présentées dans la Figure 52), a été un couplage entre l’amine 121 et les anilines décrites au paragraphe précédent.
Réactifs et conditions : (a) triphosgène, Et3N, DCM t.a., 2 h ; (b) 121, Et3N, DCM, t.a., 1 nuit.
Schéma 96 : Préparation des composés finaux visés.
Les diverses anilines ont tout d’abord été traitées par une solution de triphosgène dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine, pour former in situ les isocyanates correspondants. A ce milieu réactionnel, a été rajoutée l’amine 121 dissoute dans 0,1 mL de N,N-diméthylformamide pour des raisons de solubilité. Après une nuit à température ambiante, six urées visées (133-138) ont ainsi pu être formées selon le Schéma 96. Les rendements obtenus lors de la dernière étape de synthèse varient entre 19 et 42 % et sont résumés dans le Tableau 25.
Composé R Rendement 133 33 % 134 20 % 135 27 % 136 19 % 137 35 % 138 42 %
Les six urées visées (133-138) ont été obtenues en quantité suffisante pour permettre de réaliser de futures analyses pharmacologiques. Les données d’affinité in vitro des dérivés méthoxy (133) et thiométhoxy (134) pour les récepteurs P2Y14 sont déjà connues de la littérature (IC50 = 5,1 et 0,63 M respectivement)136. Celles des dérivés fluorés seront prochainement évaluées afin de connaître l’affinité des composés pour les P2Y14R. D’autres paramètres physico-chimiques tels que la lipophilie (logD7,4) ou la stabilité microsomale pourront également être déterminés.