Représentation de la COCD chez les patients

Les attentes et les demandes des patients font parties des déterminants de prescription, il semble donc intéressant de connaître la représentation des patients sur la corticothérapie.

C’est ce qu’a tenté de préciser dans sa thèse Aude Repessé (18) à l’aide de focus groups. Il en résultait une représentation péjorative, construite sur des connaissances limitées et sur la crainte d’effets secondaires pourtant mal connus, reposant essentiellement sur l’expérience personnelle des patients ou le souvenir de l’entourage. Il est également apparu que la représentation de la COCD était biaisée par celle de la corticothérapie de longue durée.

Cependant, malgré la peur de son utilisation, les corticoïdes étaient perçus comme un traitement efficace et utile par les participants et l’auteur mit en évidence un manque de connaissances des patients, confondant antalgiques, anti-inflammatoires et corticoïdes.

Cette représentation collective était confortée par le manque d’informations fait au patient, alimentant certaines croyances entretenues par différentes sources d’informations de fiabilité variable (télévision, internet, entourage…).

Cette étude mit en évidence le rôle primordial de la relation médecin-malade et de l’information délivrée au patient. Ainsi l’auteur conclut que l’observance était dépendante de la confiance faite au médecin traitant ainsi qu’un désir d’information plus poussée sur les potentiels effets secondaires de la part des patients « Le

généraliste, c’est mieux que la notice ! ».

V- Pharmacologie (19)

Il existe trois classes de stéroïdes, les minéralocorticoïdes (aldostérone) ayant pour fonction la rétention de sodium, les androgènes (testostérone) et les glucocorticoïdes (cortisol), ces derniers sont utilisés en thérapeutique pour leurs propriétés anti- inflammatoire, antiallergique et immunosuppressive.

La synthèse de glucocorticoïdes a permis l’obtention de molécules à l’effet anti- inflammatoire plus puissant et à action minéralocorticoïde réduite.

A/ Structure des corticoïdes

L’ensemble des glucocorticoïdes a une structure commune de base, le 10,13- diméthylcyclopentanoperhydrophénantrène ou 5-béta-pregnane sur laquelle s’ajoutent des motifs structuraux responsables de l’activité biologique des différents glucocorticoïdes. La prednisolone, considérée comme le glucocorticoïdes de référence possède une structure très proche de celle de l’hormone naturelle car seule une double jonction sur la liaison entre les carbones 1 et 2 les différencie lui conférant un effet anti-inflammatoire plus important (x4) et une diminution de l’effet minéralocorticoïde (x0.8).

L’adjonction d’un fluor en position 9 renforce l’effet anti-inflammatoire et diminue l’effet de rétention sodique lorsqu’elle est associée à d’autres modifications (ex :dexaméthasone) mais renforce l’effet minéralocorticoïde lorsqu’elle est isolée. Enfin la substitution d’un groupe méthyl ou hydroxyle en position 16 supprime pratiquement cette activité minéralocorticoide.

B/ Mécanisme d’action

Seule la fraction libre du corticoïde (entre 10% et 20%) est responsable de l’activité pharmacologique. Pour cela, elle traverse la membrane cellulaire par diffusion passive et se lie à un récepteur intra-cytoplasmique (ubiquitaire mais en densité variable selon le type de cellules) permettant l’activation de ce dernier et la translocation intranucléaire du complexe ligand-récepteur.

A l’intérieur du noyau le complexe interagit avec l’ADN aboutissant à une activation ou une inhibition de la transcription selon le gène cible permettant une augmentation de la synthèse de protéines anti-inflammatoires (lipocortine 1, interleukine 10, IkB) et une diminution de la synthèse de protéines pro-inflammatoires (interleukine 6, TNF alpha).

C/ Pharmacocinétique

Chez le sujet sain, la prednisone dans les prises orales, est absorbée au niveau du jéjunum haut à 80% puis transformée dans le foie en prednisolone, métoblite biologiquement actif, par 11 béta-hydroxylation. Cependant la prednisolone est moins bien absorbée (17,4% vs 85,5% pour la prednisone) (20) lui conférant une moins bonne biodisponibilité, ainsi certaines études cliniques font état d’une plus grande efficacité clinique de la prednisone.

Dans le plasma les glucocorticoïdes sont majoritairement sous forme liée (90% pour prednisone et prednisolone et 77% pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport : l’albumine et la transcortine (ou cortisol binding protein –CBG-), cette dernière possède une forte affinité pour l’hormone mais une faible capacité de liaison à l’inverse de l’albumine, aboutissant à une cinétique de liaison non linéaire dose- dépendante (21). Ainsi, pour une faible concentration plasmatique de prednisolone (10-30 ng/ml) la liaison est de 84% tandis que pour une forte concentration (400 nm/ml) elle est de 60%.

L’ensemble des voies métaboliques des différents glucocorticoÏdes ne sont pas toutes connues et certaines comme la 6-béta hydroxylation (rôle dans le métabolisme de la methylprednisolone) sont dépendantes du cytochrome P4503A4 et potentiellement influencées par l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs enzymatiques.

Deux enzymes hépatiques semblent être responsables de l’élimination de la prednisolone : la 11-bétahydroxystéroïde déshydrogénase et la 20 cétostéroïde réductase. Les glucocorticoides sont éliminés essentiellement par voie urinaire.

Concernant les variations physiologiques de la pharmacocinétique, les glucocorticoïdes naturels suivent un rythme circadien de sécrétion de grande amplitude avec un pic entre 6 et 9h du matin et un minimum vers minuit, la transcortine possède également un rythme circadien de sa capacité de liaison plus élevé le jour avec un maximum à midi conférant une plus grande efficacité.

L’insuffisance rénale et hépatique augmentent la concentration plasmatique des corticoïdes et l’hypo-albuminémie entraîne une augmentation de la fraction libre responsable d’une augmentation des effets indésirables. L’alimentation ne modifie pas la biodisponibilité mais déplace la courbe des concentrations plasmatiques au cours du temps d’environ deux heures.

Par ailleurs, on observe une diminution de la demi-vie plasmatique de la prednisolone chez les enfants (22) et une augmentation des concentrations plasmatiques chez les plus de 65 ans.

D/ Pharmacodynamique

Les corticoïdes possèdent quatre effets essentiels :

- Anti-inflammatoire : l’inflammation met en jeu deux types de médiateurs : les médiateurs lipidiques (prostaglandine et leucotriènes) et les médiateurs protéiques (interleukines). Les composés lipidiques ont pour précurseur commun l’acide arachidonique libérée sous l’action de la phospholipase A2. La transformation de

l’acide archidonique en protaglandine est quant à elle réalisée par la cyclo- oxygénase. Les corticoïdes inhibent la phospholipase A2 et la cyclo-oxygénase et par conséquent la synthèse des prostaglandines et des leucotriènes, à la différence des anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibant uniquement la cyclo-oxygénase expliquant leur moindre efficacité. Parallèlement, les corticoïdes inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, IL8, TNF alpha) et l’expression de molécules d’adhésion aboutissant à une diminution de l’afflux de granulocytes et de macrophages sur le site inflammatoire et à une diminution de la migration trans- endothéliale des cellules phagocytaires.

- Antiallergique : par diminution de la production de polynucléaires éosinophiles et l’inhibition des médiateurs de l’allergie par les polynucléaires basophiles et les mastocytes.

- Immunosuppresseur : par diminution de l’antigénicité des protéines (diminution de l’expression des molécules du CMH II) et l’inhibition de la production d’interleukine 2 intervenant dans la prolifération lymphocytaire.

- Pro-apoptotique: par induction de gènes de mort cellulaire ou de répression de facteurs indispensables à la vie cellulaire.

E/ Relation concentration-effet

Chez les sujets sains, il semble y avoir une corrélation entre la dose administrée et certains effets biologiques comme l’élévation des leucocytes, la diminution des lymphocytes et des basophiles circulants.

En pathologie, les effets thérapeutiques des corticoïdes ne sont pas clairement liés aux paramètres pharmacocinétiques ni aux concentrations plasmatiques du médicament. Cependant on a démontré qu’une diminution de leur clairance métabolique est corrélée à la survenue de certains effets secondaires dont le syndrome de Cushing.