Renouvellement de cellules

Nous avons implémenté un État d’Équilibre Dynamique (EED) de tissu. Cet état implique que les cellules dans le tissu gardent une dynamique in-terne continue pour assurer le processus de renouvellement cellulaire tout en ne modifiant pas la forme globale du tissu. Cette propriété est implémentée grâce à un processus ordonné et continu de mort et de régénération cellu-laires suivants certaines règles. L’EED est donc une propriété qui permet le maintien de la forme globale du tissu indépendamment de l’environnement et de l’instant. La mort cellulaire à laquelle nous faisons référence dans cette expérimentation n’est pas l’anoïkis se débarrassant des cellules superflues comme vu précédemment. Ici, il s’agit de la mort par vieillissement.

Néanmoins, il existe des études sur les mécanismes dynamiques qui main-tiennent l’état interne d’un système faisant face à des contraintes extérieures (homéostasie). Cependant, la complexité de ces modèles les assujettit à l’er-reur d’exhaustivité que nous avons déjà décrite et qui altère la robustesse d’un modèle. En effet, si l’étude de l’homéostasie d’un système implique de concevoir un modèle de ses caractéristiques cinétiques, morphologiques, phy-siologiques, chimiques etc., il devient déjà complexe. Ensuite, s’il faut simuler son homéostasie en trouvant les valeurs appropriées des paramètres de toutes ces caractéristiques intégrées ensemble, sa robustesse risque d’être peu fiable. [Smith et al., 2013] a expérimenté des modèles existants de tissu du tendon d’Achille dans un framework conceptuel dédié à l’étude de son homéostasie. L’objectif de ces expérimentations était d’arriver à maintenir la structure et la fonction du tendon en sachant que celui-ci est en permanence sollicité et endommagé. Un modèle mathématique du métabolisme du corps entier

Figure 9.4 – a) : Le tissu initial viable de 1023 cellules. b) : le tissu après des proliférations et des nécroses cellulaires erronées, dues à des mutations génétiques qui impactent le génome. Un zoom sur le tissu met en évidence les mutations (voir figure 9.5). Le nombre de mutations, les types de mutations et les cellules affectées sont complètement aléatoires. c) : fonctionnement du mécanisme autopoïétique du tissu par une application de toutes les corres-pondances de régulation permettant de rétablir le tissu initial en corrigeant les mutations génétiques du génome. Les cellules superflues et potentielle-ment nuisibles sont supprimées par anoïkis (rouge) tandis que les cellules nécrosées sont remplacées par une prolifération compensatoire de leurs voi-sines (bleu). Pour chaque cellule nécrosée, le mécanisme indique la transition par laquelle les cellules vivantes environnantes la régénèrent (flèche bleue). Un zoom sur le tissu met en évidence les corrections (voir figure 9.6). d) : Le tissu a retrouvé son état initial.

Figure 9.5 – Un zoom sur le tissu met en évidence les mutations.

a été proposé dans [Kim et al., 2006] pour prédire l’homéostasie du glucose pendant l’exercice. Au moment de l’exercice, les variations des signaux hor-monaux sont amenées à moduler, de manière coordonnée, les taux de flux

Figure 9.6 – Un zoom sur le tissu met en évidence les corrections.

métaboliques de différents tissus afin de maintenir constant le glucose dans le sang. Contrairement à ces travaux, nous étudions l’état d’équilibre de la forme du tissu en nous basant uniquement sur des mécanismes cellulaires. Si nous nous intéressons à l’échelle la plus élevée dans l’organisation bio-logique, le maintien de la forme globale de l’organisme est possible grâce l’EED. Sans ce mécanisme de mort/prolifération, la vie ne serait pas pos-sible. [Spalding et al., 2005] a mesuré et répertorié les fréquences de renou-vellement de différents types de cellule. L’épithélium du côlon se renouvelle au moins une fois par semaine tout au long de la vie. Par conséquent, à 60 ans, une personne a subi au moins 3000 cycles de renouvellement de son côlon. De même, la couche épidermique de la peau se renouvelle tous les 60 jours. Les cellules épithéliales intestinales ont une durée de vie moyenne d’en-viron 5 jours. Contrairement aux cellules épithéliales, de nombreuses cellules non épithéliales de l’intestin sont vraissemblablement de longue durée. Par exemple, l’âge moyen des cellules présentes dans l’intestin est de 10.7 ans et de 15.1 ans dans les cellules musculaires du squelette intercostal.

Le renouvellement cellulaire est un procédé à haut risque d’accumulation de mutations pouvant évoluer vers un cancer, principalement pour les tissus épithéliaux qui sont de courte durée et se renouvellent tout au long de la vie [Frank, 2007]. En effet, environ 90% des cancers humains surviennent dans les tissus épithéliaux. Dès lors, étudier un moyen pour tout tissu d’assurer de manière fiable un renouvellement cellulaire est d’une très grande importance. Disposant de tous les tissus de n cellules générés par le calcul des

en-sure un renouvellement cellulaire perpétuel. Le problème de viabilité consiste à trouver, pour tout tissu et en temps fini, la durée maximale de sénescence requise pour ses cellules ainsi que la séquence de renouvellement cellulaire correcte pouvant permettre un renouvellement cellulaire complet tout en conservant la forme globale du tissu à la fin de chaque cycle. L’algorithme qui résout ce problème en trouvant à la fois la valeur appropriée de ce para-mètre et la séquence de renouvellement cellulaire correcte est présenté à la figure 9.7 :

1. au temps t0 (état initial), toutes les cellules ont une Durée de Sénes-cence ou âge (DS) de 0. La Durée Maximale de SénesSénes-cence Autorisée (DMSA) est initialisée à 0. Le Nombre de Renouvellement (NR) est aussi initialisé à 0.

2. il y a un Curseur de Nécrose (CN) qui pointe sur la position de la dernière cellule nécrosée et qui pointe initialement sur la première cellule du tissu

3. à chaque temps local, un seul renouvellement peut avoir lieu en même temps dans le tissu, par conséquent nous la matérialisons par une transition de type nécrose/prolifération, les seuls types de transitions possibles dans un EED

4. pour la nécrose, nous sélectionnons la première cellule parmi les plus vielles rencontrées à partir de CN. Les plus vielles cellules ont les va-leurs de DS les plus élevées. Il y a un compteur de nécrose, Nombre de Nécrose (NN), initialisé à 0 et qui est incrémenté à chaque événement de nécrose dans le tissu.

5. pour la prolifération compensatoire de la nécrose, nous parcourons les cellules environnant la cellule morte dans le sens des aiguilles d’une montre (est, sud, ouest, nord). La première cellule rencontrée avec la même valeur de DS que la cellule morte réalise la prolifération. Il existe un compteur de prolifération indiquant le nombre de cellules re-nouvelées, Nombre de Proliférations (NP), initialisé à 0 et incrémenté à chaque renouvellement de cellule.

6. l’âge des cellules DS est mis à jour. Le DS des cellules impliquées dans la dernière transition de renouvellement est remis à 0. Les cellules trop vieilles, c’est-à-dire avec un DS égal à DMSA sont menées à l’apoptose. Quand une cellule meurt par apoptose, elle ne sera pas renouvelée. La valeur DS de toute autre cellule qui n’est pas dans ces catégories est incrémentée.

7. après la mise à jour des DS, nous vérifions qu’il n’y a aucune apoptose dans le tissu. Si c’est le cas, cela signifie la valeur courante de DMSA ne peut pas réaliser l’EED du tissu. Par conséquent, la valeur de la DMSA est incrémentée et les étapes de 2 à 6 sont répétées.

8. quand le NN a une valeur égale à la moitié du nombre de cellules du tissu, il peut y avoir deux cas :

(a) NN = NP , cela signifie que toutes les cellules nécrosées ont été correctement renouvelées. Par conséquent, l’algorithme a trouvé la bonne valeur de DMSA et la bonne séquence de renouvellement cellulaire pour réaliser l’EED du tissu. Alors le tissu vient de se renouveller et la valeur de NR est incrémentée et le renouvellement peut ainsi recommencer et se poursuivre ad vitam aeternam. (b) NN > NP , cela signifie que des cellules nécrosées n’ont pas été

correctement renouvelées. Alors, l’EED n’a pas été atteint à cause d’une séquence de renouvellement incorrecte. Dans ce cas, la sé-quence de renouvellement est inversée ainsi que la sésé-quence de parcours des voisines des cellules nécrosées. Cela reviendrait aussi à opérer une rotation du tissu de 90◦ si toutefois nous souhaitons conserver l’ordre dans les séquence. Ensuite, les étapes de 2 à 6 sont répétées.

L’algorithme peut être exécuté sur un tissu de n’importe quelle taille. Par exemple, sur un tissu de 1060 cellules, nous avons observé que le DMSA a été successivement incrémentée de 0 à 529 avec en plus une rotation du tissu avant d’atteindre l’EED. Au cours de l’exécution de l’algorithme, le programme affiche les incrémentations successives de DMSA et l’information de la rotation du tissu ainsi que l’atteinte d’un EED. Pour mieux mettre en lumière le fonctionnement de l’algorithme, nous présentons deux exemples. La figure 9.8 présente un cas où la DMSA est très basse et la figure 9.9 présente un cas où la DMSA est assez élevée mais la séquence de renouvellement est incorrecte.

Dans ce système, nous pouvons ainsi considérer que le paramètre de bifurcation est la DMSA. De même, pour maximiser la performance de la recherche d’EED avec moins de changements de séquence et de valeurs de DMSA, nous pourrions définir une commande optimale. Pour ce faire, il faut définir une fonction de coût qui pourrait mesurer divers facteurs dont le nombre de transitions nécessaires pour renouveler toutes les cellules du tissu, la fiabilité du renouvellement, etc.