Relation structure-activité

Toutes les TZD appartiennent à la même famille et portent le même résidu 4’-hydroxy-5-benzil-thiazolidine-2,4-dione. Néanmoins, leur mécanisme d’action diffère et n’est pas toujours PPARγ -dépendant. Par exemple, la TGZ inhibe la prolifération de cellules cancéreuses de poumon A549 de manière PPARγ-indépendante via la libération du calcium intracellulaire et l’inhibition de la traduction (Palakurthi SS., et al. 2001). La CGZ et la RGZ qui différent de la TGZ par la fonctionnalisation du groupe 4’-hydroxyle ne présentent pas le même effet : la CGZ agit de manière similaire à la TGZ alors que la RGZ ne modifie pas la prolifération des cellules A549, ni la libération de calcium. Afin de rechercher la fonctionnalisation minimale nécessaire pour maintenir la libération de calcium et l’inhibition de la traduction, les auteurs sont partis du résidu 4’-hydroxy-5-benzil-thiazolidinedione-2,4-dione de base des TZD contenant le groupe hydroxyle terminal (partie 2 de la structure TZD, Figure 30) sur lequel ils ont greffé des structures plus ou moins longues telles que le cycle chromane donnant la TGZ. Cette étude a montré que les composés qui ne possèdent pas de substitution sur le groupe 4’-hydroxy ne sont plus capables d’induire la libération de calcium ce qui suggère que ces substitutions sont essentielles pour l’activité des molécules. De plus, une corrélation a été observée entre la taille, le caractère lipophile du substituant et la libération de calcium. Notamment, la RGZ, qui n’est pas capable d’induire la libération de calcium intracellulaire, possède un groupement aminopyridine ce qui lui confère un caractère polaire (Fan YH., et al. 2004). De même, la PGZ possède un groupement pyridine (Figure 32). Par ailleurs, les auteurs ont synthétisé les analogues insaturés pour chaque composé, caractérisé par une double liaison au niveau du cycle TZD. De manière générale, les TZD insaturées sont plus efficaces que les composés parents dans l’inhibition de la prolifération cellulaire (Fan YH., et al. 2004). Ces analogues insaturés correspondent aux composés nommés ∆2 de nos jours (Figure 32). Comme les composés parents, les dérivés ∆ 2-TGZ et ∆2-CGZ sont capables d’induire la dégradation protéasome-dépendante de la cycline D1 et du récepteur ERα dans les cellules cancéreuses mammaires MCF-7 (Huang JW., et al. 2005). Les analogues ∆2 sont plus efficaces puisqu’ils agissent à des concentrations inférieures comparées aux composés parents. A partir de ces composés ∆2, de nouveaux dérivés capables de dégrader la cycline D1 ont été développés. Parmi les nombreux analogues synthétisés, le composé ∆2-TG-6 qui possède un groupement allyle sur le groupe hydroxyle terminal du cycle chromane de la ∆2-TGZ, présente une activité supérieure à celle de la ∆2-TGZ (Figure 32). Cette molécule induit la dégradation protéasome-dépendante de la cycline D1 pour une dose de 7,5µM comparé à 30µM pour la ∆2-TGZ après 24 heures de traitement (Huang JW., et al. 2005). L’ensemble des données obtenues par Huang suggère l’importance d’une structure linéaire des TZD puisque le changement de position du cycle TZD sur le phénol, conduisant à une molécule moins linéaire, induit une diminution de son efficacité.

Par ailleurs, le remplacement du groupement allyle par un groupement succinique polaire atténue l’effet sur la répression de la cycline D1 démontrant l’importance de la présence d’un groupement hydrophobe dans cette partie (Huang JW., et al. 2006). L’ajout d’un groupement méthoxy sur le noyau phényle central de la ∆2-TG-6 a conduit au développement de la molécule STG28 (Huang JW.,

et al. 2006) (Figure 32). Cette dernière est plus efficace puisqu’après 24 heures de traitement, la

dégradation de la cycline D1 est observée pour une dose de 5µM. De plus, une préférence stéréochimique a été démontrée puisque l’isomère S est plus efficace que l’isomère R dans la répression de la cycline D1 (Huang JW., et al. 2006). Le composé STG28 inhibe efficacement la prolifération des cellules MCF-7 et LNCaP avec des EC₅₀ de 12µM et 11µM respectivement, ce qui est inférieur aux EC50 de la TGZ (70 et 70µM) et de la CGZ (70 et 42µM) (Wei S., et al. 2010). Il dégrade également la cycline D1 de manière protéasome-dépendante (Wei S., et al. 2008).

Le composé ∆2-CGZ a également servi de base pour le développement de nouveaux dérivés. Des analyses de relations structure-activité ciblant l’expression du récepteur aux androgènes ont conduit à l’élaboration du composé 9 (Yang J., et al. 2008) (Figure 32). Ce dernier correspond à une structure inversée de la ∆2-CGZ : l’extrémité méthylcyclohexyle terminale est réarrangée de telle sorte que le noyau TZD se retrouve dans la partie centrale de la molécule. Une modification supplémentaire du noyau phénol par l’ajout d’un groupement trifluorométhyle a donné la molécule OSU-CG12 (Figure 32). Cette dernière réprime complètement l’expression d’AR dans les cellules cancéreuses de prostate LNCaP (Yang J., et al. 2008). Elle inhibe également la prolifération des cellules LNCaP et MCF-7 plus efficacement que le composé STG28 avec des EC50 de 5,7µM et 5µM respectivement (Wei S., et al. 2010). Ces composés STG28 et OSU-CG12 induisent des réponses cellulaires caractéristiques observées lors d’une restriction énergétique et représentent une nouvelle classe d’agents nommés ERMAs pour « Energy Restriction-Mimetic Agents ». Ces composés induisent les mêmes effets que ceux décrits lors d’une privation de glucose induite par le 2-deoxyglucose (2-DG) ou le resveratrole. En effet, OSU-CG12 perturbe l’homéostasie glucidique en diminuant la glycolyse et la production de NADH. Différentes voies de signalisation sont activées par cette restriction énergétique menant à l’induction transitoire de Sirt1, l’activation de l’AMPK et à un stress du réticulum (Wei S., et al. 2010). Toutes ces voies conduisent à l’effet anti-prolifératif de l’OSU-CG12 contrôlé par des mécanismes d’apoptose et d’autophagie. Ce dernier est très efficace puisque les effets sur la restriction énergétique sont observés pour une dose de 5µM d’OSU-CG12 comparé aux 100µM et 5mM avec le 2-DG et le resveratrole respectivement (Wei S., et al. 2010). La régulation épigénétique du gène suppresseur de tumeur KLF6 semble jouer un rôle clé dans l’apoptose induite par le composé ERMA OSU-CG12 (Chen CH., et al. 2011).

D’autres composés anti-tumoraux plus actifs ont été recherchés en ciblant l’activation de l’AMPK, une protéine clé dans le contrôle du métabolisme cellulaire. Une modification de la molécule

OSU-CG12 par l’ajout d’un groupement phénylsulfonamide a conduit au développement du composé 53 ou OSU-53 (Figure 32). Ce dernier induit la phosphorylation de l’AMPK et inhibe la production d’IL-6 dès une dose de 1µM dans des macrophages humains THP-1. Il active également AMPK par phosphorylation dans des cellules d’adénocarcinomes de colon C-26 (Guh JH., et al. 2010). OSU-53 inhibe aussi la prolifération des cellules cancéreuses mammaires triple-négatives MDA-MB-231 et MDA-MB-468 avec des EC50 respectives de 5µM et 2µM. Les cellules non cancéreuses mammaires MCF-10A ne sont pas affectées par OSU-53 (Lee KH., et al. 2011). In vivo, OSU-53 bloque la croissance de tumeurs MDA-MB-231 xénogreffées chez la souris Nude (Lee KH., et al. 2011). D’autres composés impliqués dans la restriction énergétique ont été développés à partir de la molécule OSU-CG12 : par exemple, le composé CG-5 où le cycle méthylcyclohexyle terminal est remplacé par un groupement 3-méthylpentane (Lin HY., et al. 2012) (Figure 32). Cette modification augmente la capacité du composé 5 à bloquer le prélèvement du glucose comparé à l’OSU-CG12. De plus, ce composé CG-5 inhibe plus efficacement la prolifération des cellules LNCaP avec des EC₅₀ de 4,5µM et 6µM pour CG-5 et OSU-CG12 respectivement (Lin HY., et al. 2012). Ce composé CG-5 est impliqué dans la diminution de l’expression de la DNA methyltransférase DNMT1 ce qui permet la réactivation de gènes suppresseurs de tumeurs contrôlés par méthylation comme GADD45a, IGFDP3 (Lin HY., et al. 2012). Récemment, des composés inhibant les transporteurs de glucose ont été développés comme le composé 30 dérivé de la molécule CG-5 (Wang D., et al. 2012). Pour cela, des groupements CF₃ ont été ajoutés aux deux extrémités d’une chaîne elle-même fixée sur l’atome d’azote de la thiazolidine-2,4-dione. Ce composé est capable d’inhiber la prolifération des cellules LNCaP pour une dose de 1,5µM. Les cellules épithéliales de prostate (PrEC) et mammaires (HMEC) sont résistantes à l’effet cytotoxique de ce composé, même à des doses plus élevées de 10µM. Il induit également un stress du RE et de l’autophagie, active l’AMPK et dégrade les protéines cycline D1 et Sp1 via la protéine β -TrcP. Ce composé inhibe le transporteur de glucose GLUT1 pour une dose de 2,5µM. Des études de modélisation ont montré que le composé 30 peut se lier sur GLUT1 à des sites différents du glucose (Wang D., et al. 2012).

Ces recherches d’amélioration et d’optimisation des molécules TZD ont permis de conduire au développement de nouveaux composés présentant une meilleure activité anti-tumorale et s’inscrivant dans une nouvelle classe de molécules impliqués dans la restriction énergétique.