R OLE DU METABOLISME DES CERAMIDES HYPOTHALAMIQUES DANS LES

NEURONES DE L

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Dans le système nerveux central, le glucose peut activer des neurones dans le but de contrôler la fonction des tissus périphériques et notamment les cellules β du pancréas (Guillot-Maximin et al., 2004). En effet, une injection de glucose dans la carotide (en direction du cerveau et sans modulation de la glycémie périphérique) est capable d’induire une augmentation transitoire de la sécrétion d’insuline. Ces injections de glucose s’accompagnent d’une activation de certains neurones dans le noyau arqué et dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, observée par un marquage c-fos. Ceci suggère que ces noyaux hypothalamiques sont impliqués dans le contrôle de la sécrétion d’insuline (Guillod- maximin et al., 2004). D’autres études ont permis de mettre en évidence que des lésions dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus conduisent à une augmentation de la sécrétion d’insuline et que cet effet est supprimé par vagotomie (système nerveux parasympathique) (Berthoud and Jeanrenaud, 1979). Cependant, ces études ne définissent par clairement les cellules et les circuits neuronaux impliqués dans ce contrôle nerveux des cellules β-pancréatiques. Ils n’ont mis en évidence que l’existence d’un lien entre les différents noyaux hypothalamiques et la fonctionnalité du pancréas endocrine à travers le nerf vague.

En ce qui concerne les mécanismes impliqués dans ce phénomène d’amélioration du glucose sensing au niveau central lorsque la synthèse de novo des céramides est inhibée, deux hypothèses s’offrent à nous pour tenter de l’expliquer.

1°) Rappelons tout d’abord que les céramides en excès sont capables, par eux-

mêmes, d’induire des modifications morphologiques du réticulum endoplasmique et de jouer sur la perméabilité de la mitochondrie (Ong and Hausenloy, 2010 ; Siskind., 2002) conduisant au stress de ces deux organites. Notons qu’en condition de stress, la mitochondrie diminue la β-oxydation et donc la quantité d’ATP produite. Nous pourrions tout d’abord imaginer que la diminution de l’accumulation de céramides hypothalamiques conduirait à une diminution du stress du réticulum endoplasmique (Contreras et al., 2014), ce qui engendrerait une diminution du stress subit par la mitochondrie (car rappelons que les membranes de ces deux organites peuvent s’associer et former des MAM (mitochondria- associated ER-membrane) afin de transférer des lipides entre eux) (Hayashi et al., 2009). Ceci permettrait aux cellules via leurs mitochondries d’être de nouveau capables de métaboliser le glucose et les acides gras et ainsi d’y redevenir sensibles (Montgomery and

Turner, 2015). Cependant, les mécanismes impliqués dans les dysfonctionnements mitochondriaux restent, pour la plupart d’entre eux, encore peu connus. Il serait donc très pertinent d’étudier l’intégrité des mitochondries afin de valider notre première hypothèse. De façon intéressante, il a récemment été mis en évidence que la délétion spécifique d’un gène impliqué dans la fusion/fission des mitochondries, la mitofusine-1, dans les neurones POMC conduit à l’apparition d’un défaut dans l’architecture des mitochondries. Ce défaut serait responsable de l’altération du glucose sensing et de la dérégulation de l’homéostasie glucidique en augmentant le tonus nerveux sympathique et donc en inhibant la sécrétion d’insuline par les îlots de Langerhans (Ramirez et al., 2017). Il a été montré que des analogues de céramides sont capables d’induire la fragmentation des mitochondries (Anderson et Slotkin, 1975). Dans notre modèle in vivo, nous pourrions imaginer que les mitochondries ne soient plus soumises au stress suite à l’inhibition de la synthèse de novo des céramides dans les neurones POMC et que cela permettrait de lever l’inhibition de la sécrétion d’insuline induite par le système nerveux sympathique. Ainsi, la mesure de l’activité nerveuse sympathique et l’étude de ces mitochondries seraient intéressantes pour d’améliorer la compréhension des mécanismes lipotoxiques des céramides dans l’hypothalamus et leur répercussion à la périphérie.

2°) Au niveau central, il existe des neurones excités et des neurones inhibés par le

glucose. Le glucose est métabolisé dans ces neurones afin de libérer de l’énergie sous forme d’ATP qui pourra engendrer la libération ou non de neuromédiateurs en fonction du type de neurones (Jordan et al., 2010). Dans les neurones excités par le glucose, Fioramonti et ses collègues ont récemment montré que TRPC3 (Transient receptor potential canonical 3), qui est impliqué dans la régulation de l’entrée de calcium dans la cellule, pourrait être impliqué dans le glucose sensing hypothalamique (Chrétien et al., 2016). Dans cette étude, des souris déficientes en TRPC3 dans l’hypothalamus médio-basal présentent une augmentation de la prise alimentaire ainsi qu’une légère intolérance au glucose. De façon intéressante, ils ont montré qu’une injection icv ou intrapéritonéale de glucose n’est plus capable de médier ses effets anorexiques et de stimuler la sécrétion d’insuline en réponse à un bolus carotidien de glucose chez les souris KO TRPC3 (Chrétien et al., 2016). Un autre article publié en 2015 a montré qu’il existerait potentiellement un lien entre TRPC3 et les céramides (Dulvena et al., 2015). En effet, dans leur étude, les auteurs ont mis en évidence qu’une surexpression de TRPC3 conduit à une augmentation de certaines enzymes impliquées dans le métabolisme des céramides. Le rôle exact des céramides dans l’action de TRPC3 n’est pas connu. Néanmoins, il a été montré que des analogues des céramides pouvaient inhiber l’activité de certains TRP dans des cardiomyocytes (Albert et al., 2005).

Par extrapolation, nous pourrions imaginer que les céramides pourraient diminuer réguler l’activité des TRPC3, ce qui provoquerait une diminution de glucose sensing. Dans notre modèle, le traitement à la myriocine permettant d’inhiber cette accumulation de céramides, TRPC3 redeviendrait fonctionnel et les neurones sensibles au glucose, ces neurones pourraient exercer leurs effets à la périphérie et notamment sur le pancréas pour moduler la sécrétion d’insuline.

Cependant, comment le métabolisme des céramides hypothalamiques pourrait améliorer la sécrétion d’insuline par le pancréas ? Serait-ce par une action directe sur le pancréas ou bien le métabolisme des céramides véhiculerait une information qui circulerait dans d’autres zones cérébrales avant d’atteindre le pancréas ?

2.2 I