Régulations négatives de la voie de signalisation de l’insuline en conditions pathologiques

2.3.3.1 Régulation négative de la signalisation insulinique par les acides gras

Les acides gras majoritairement présents dans la circulation sont l’oléate, un acide gras mono-insaturé (18:1) et le palmitate, un acide gras saturé (16:0) (Leskinen et al., 2005).Ces deux acides gras ont des actions différentes. Le palmitate est connu pour être un acide gras

saturé ayant des propriétés pro-inflammatoires et est insulino-résistant (Rioux and Legrand, 2007) tandis que l’oléate a plutôt des effets bénéfiques (Yuzefovych et al., 2010). Cependant, des études ont montré que l’oléate peut également induire une IR (Holland et al., 2007). Une autre étude a mis en évidence que l’oléate (dans les cellules musculaires C2C12) est capable d’induire une phosphorylation d’IRS1 sur son résidu Ser307, la rendant inactive et provoquant l’interruption de la signalisation insulinique (Ragheb et al.,2009).

Le palmitate est considéré comme étant le plus délétère et est prédominant dans les différents régimes alimentaires. Sa grande consommation peut représenter jusqu’à 56% de la consommation des acides gras saturés totaux (Kris-Etherton and Yu, 1997). Au niveau du muscle et de l’hypothalamus, le palmitate est connu pour induire une IR par l’intermédiaire d’un mécanisme PKC θ dépendant (Wang et al., 2010 ; Benoit et al., 2010 ; Vogt and Brüning,2013). L’oléate, au niveau de la périphérie et dans l’hypothalamus, semble avoir un rôle plutôt protecteur en allant à l’encontre des effets insulino-résistants du palmitate (Gao et al., 2009 ; Kwon et al., 2014).

Il est également important de noter que le palmitate pour induire ses effets insulino- résistants peut conduire à un stress du réticulum endoplasmique, notamment par l’intermédiaire de sa transformation en céramides (Tran et al., 2016 ; Chavez and Summers 2012 ; Bellini et al., 2015).

2.3.3.2 Régulation négative de la signalisation insulinique par le stress du RE

Le rôle majeur du réticulum endoplasmique est d’assurer la synthèse de membranes ainsi que la sécrétion des protéines (Flamment et al., 2012). Le RE est responsable de la biosynthèse du cholestérol, des phospholipides, des triglycérides et d’autres lipides tels que les céramides. La moindre perturbation dans ces fonctions (synthèse de protéines excessive, l’accumulation de protéines présentant des défauts de repliement) est définie comme un stress pour le RE et serait lié à l’activation d’une réponse cellulaire appelée « the unfolded protein response » (UPR). Cette UPR est activée en cas de stress du RE et permet l’arrêt de la traduction des protéines et stimule une voie de signalisation induisant l’augmentation de la production de molécules chaperonnes impliquées dans le repliement des protéines (Flamment et al., 2012).

Le lien entre le stress du RE et l’IR a été établi la première fois dans une étude montrant que des marqueurs d’UPR étaient surexprimés dans le foie et dans le tissu adipeux de rongeurs obèses (Ozcan et al., 2004). Il existe de nombreuses voies de signalisation intervenant dans le stress du RE.

Au niveau hépatique, il a été montré que le stress du RE provoque une IR par l’intermédiaire de l’activation de IRE1 (inositol-requiring enzyme 1) (Ozcan et al., 2004). Une fois activée, IRE1 active JNK et IKK qui sont responsables de la perturbation dans la signalisation insulinique en phosphorylant la protéine IRS1 sur ses résidus sérine (Flamment et al., 2012). Le stress du RE permet également d’activer une autre protéine, la PKR (double-strand RNA-dependent protein kinase) (Der and Lau, 1995) qui est également responsable de l’inhibition de la signalisation de l’insuline en phosphorylant directement IRS1 sur ses résidus sérine ou bien en activant à son tour JNK (Flamment et al., 2012). Il est désormais admis qu’au niveau hépatique, le stress du RE interfère avec les voies métaboliques de synthèse des lipides, conduisant à une accumulation de ceux-ci dans les hépatocytes. De plus, l’accumulation de lipides dans la cellule permet de promouvoir le stress du RE, ceci provoquant un cercle vicieux (Flamment et al., 2012). Un stress chronique du RE, observé notamment dans le foie d’animaux obèses, joue probablement un rôle déterminant dans le développement d’une stéatose hépatique associée à une IR (Kammoun et al. 2009).

L’augmentation de la lipogenèse observée dans le foie de rongeurs obèses est probablement responsable de l’accumulation intracellulaire de palmitate ou d’autres dérivés d’acides gras tels que le DAG ou les céramides. Des études in vitro ont d’ailleurs montré que le palmitate déclenche le stress du RE et que ceci est corrélé à une diminution de la signalisation insulinique. Lorsque le stress du RE est inhibé grâce à l’utilisation de protéines chaperonnes, le palmitate n’est plus capable d’induire une IR hépatique (Kammoun et al., 2009). Cependant, le mécanisme par lequel le palmitate permet l’induction du stress du RE est toujours inconnu. Cette inhibition semble être indépendante des céramides, en effet, l’inhibition de la synthèse des céramides ne permet pas de contrecarrer les effets du palmitate à induire le stress du RE (Wei et al., 2006).

Il est important de noter que l’effet du palmitate à provoquer le stress du RE au niveau hépatique est dépendant de sa concentration. En effet, à de faibles concentrations chroniques, le palmitate permet une meilleure sensibilité à l’insuline tandis que l’exposition des hépatocytes à de fortes concentrations de palmitate contribue à l’apparition d’une IR (Achard and Laybutt, 2012).

Au niveau du tissu adipeux, des études ont permis de mettre en évidence la présence d’un stress du RE aussi bien chez des rongeurs obèses que chez des patients obèses (Flamment et al., 2012). Un lien direct entre le stress du RE et l’IR existe au niveau du tissu adipeux. En effet, Xu et ses collègues ont montré que dans les cellules 3T3-L1, qui

représente un des modèles d’étude in vitro de l’adipocyte blanc, le stress du RE conduit à une diminution de la signalisation insulinique (Xu et al., 2010).

Dans le muscle squelettique, différentes études ont permis de mettre en évidence que le palmitate n’induit pas ses effets IR par l’intermédiaire de l’activation du stress du RE. Une exposition de différentes lignées cellulaires musculaires au palmitate est capable d’activer le stress du RE. Des résultats similaires ont également été obtenus chez des animaux nourris avec un régime hyperlipidique (HFD). D’autres études réalisées in vitro ont montré qu’une induction du stress du RE (grâce à l’utilisation de tunicamycine) conduit à une diminution de la signalisation de l’insuline à travers la phosphorylation négative d’IRS et de la voie IRE1/JNK (Flamment et al., 2012). Néanmois, contrairement aux hépatocytes et aux adipocytes, dans le muscle squelettique, l’inhibition du stress du RE par l’intermédiaire de protéines chaperonnes ne permet pas de protéger la cellule des effets IR induits par le palmitate suggérant donc que le palmitate est capable d’induire une IR dans le muscle indépendamment d’un stress du réticulum endoplasmique. (Hage Hassan et al 2012).

Dans l’hypothalamus, des études ont permis de mettre en évidence que l’obésité et l’inflammation causée par cette dernière provoquent un stress du RE hypothalamique, conduisant à une IR, une leptino-résistance et à long terme à une prise de poids (Ozcan et al., 2009 ; Won et al., 2009 ; Schneeberger et al.,2013). Milanski et ses collègues ont montré qu’un régime riche en acides gras saturés est capable de conduire à l’apparition d’un stress du RE dans l’hypothalamus (Milanski et al., 2009). Une autre étude réalisée par Contreras et ses collègues a montré que chez les rats Zucker obèses, le stress du RE est induit par rapport aux animaux contrôles. Ces animaux présentent également, au niveau hypothalamique, une augmentation de la quantité de céramides. En utilisant un virus codant pour une protéine chaperonne du stress du RE, GRP78, ils ont été capables de mettre en évidence qu’un stress du RE régule la sensibilité à l’insuline en condition basale (Contreras et al., 2014). Ils ont montré par ailleurs que des analogues de céramides induisent un stress du RE dans l’hypothalamus de rats Wistar. Néanmoins, le lien qu’il existe entre le stress du RE et la synthèse endogène des céramides n’a pas clairement été défini.

2.3.3.3 Régulation négative de la signalisation insulinique par les céramides

Les mécanismes précis par lesquels les céramides induisent une IR ne sont pas complètement élucidés. En revanche, il semble que les céramides puissent agir sur différents intermédiaires de la voie de signalisation de l’insuline tels qu’IRS-1, la PI3K et Akt. Les mécanismes d’action des céramides sont détaillés dans le chapitre 3.6.4 « Mécanismes impliqués dans l’inhibition de la voie PI3K/Akt par les céramides ».