Rôles physiologiques et physiopathologiques d’ADAM-

L’étude des rôles physiologiques et physiopathologiques d’ADAM-17 est compliquée par le fait que l’invalidation du gène chez la souris conduit à une mortalité post-natale précoce (Peschon et al., 1998). Toutefois, l’activité métalloprotéase d’ADAM-17 a été très étudiée et plus de quarante protéines transmembranaires de natures très diverses ont été décrites comme étant des substrats d’ADAM-17 (Smalley et Ley, 2005) (tableau 3), ce qui suggère l’implication de cette enzyme dans de nombreux processus physiologiques.

Des facteurs de croissance et leurs récepteurs sont substrats d’ADAM-17. Cette enzyme serait donc impliquée dans la régulation du développement. Elle joue également un rôle dans la régulation des signaux générés par les récepteurs Notch qui influencent la prolifération, la différenciation et l’apoptose (Artavanis-Tsakonas et al., 1999) à tous les stades du développement des organismes pluricellulaires. La mortalité précoce des souris déficientes en ADAM-17 est en partie expliquée par un défaut de maturation des protéines impliquées dans le développement. L’importance d’ADAM-17 dans le contrôle du développement en fait une cible activement étudiée dans le cancer (Borrell-Pages et al., 2003 ; Fabre-Lafay et al., 2005). Certaines cytokines et leurs récepteurs sont des substrats d’ADAM-17. Parmi celles-ci, nous ne citerons que le TNF ' Comme nous l’avons décrit précédemment, son activité biologique peut différer selon qu’il est ou pas clivé par ADAM-

17. Les récepteurs du TNF sont aussi substrats d’ADAM-17, ce qui permet une régulation plus fine de la signalisation TNF . En effet, la perte des récepteurs à la surface cellulaire réduirait la sensibilité des cellules au TNF . En outre, les formes solubles des récepteurs au TNF conservent leur capacité à fixer le TNF !et agissent comme des compétiteurs des récepteurs membranaires (Aderka et al., 1996).

ADAM-17 est aussi responsable du clivage de certaines molécules d’adhésion et serait impliquée dans le contrôle de l’adhésion leucocytaire. Les travaux de différentes équipes ont montré, sur des modèles cellulaires en culture, qu’ADAM-17 clive la fractalkine (Garton et al., 2001; Tsou et al., 2001), la L-sélectine (Peschon et al., 1998) et la molécule d’adhésion de cellule vasculaire de type 1 (VCAM-1) (Garton et al., 2003). En régulant l’action de cytokines et l’adhésion leucocytaire, ADAM-17 contrôlerait ainsi la réaction immuno-inflammatoire.

ADAM-17 serait impliquée dans les maladies à forte dominance inflammatoire avec production exagérée de TNF . C’est notamment le cas des pathologies inflammatoires de l’intestin (Brynskov et al., 2002) ou de l’arthrite rhumatoïde (Ohta et al., 2001). En physiopathologie cardio-vasculaire, domaine d’intérêt des laboratoires dans lesquels j’ai travaillé, peu de données existent sur le rôle d’ADAM-17. Deux travaux montrent l’implication de ADAM-17 dans les cardiomyopathies dilatées avec excès de TNF libéré (Satoh et al., 1999 ; Fedak et al., 2006). Un autre groupe s’est intéressé à l’activité d’ADAM- 17 dans les leucocytes humains chez des coronariens ayant eu un infarctus du myocarde (Shimoda et al., 2005). Ils constatent que le niveau d’expression et l’activité d’ADAM-17 en terme de libération du TNF par les monocytes ex vivo sont associés aux complications cardiaques ultérieures de ces patients.

Les travaux portant sur le rôle d’ADAM-17 dans le développement de l’athérosclérose chez l’animal (Canault et al., 2004) montrent qu’ADAM-17 est exprimé au sein des lésions athéromateuses et que cette expression est corrélée à la progression de ces lésions au cours du temps. D’autre part, l’augmentation d’ADAM-17 dans les lésions est reliée à une capacité plus grande de l’aorte à libérer ex vivo les récepteurs au TNF . Ces données suggèrent donc que, dans la lésion athéroscléreuse, ADAM-17 participe à la réaction inflammatoire et contribue à l’élévation des taux circulants des récepteurs au TNF . Ce travail, qui montre également qu’ADAM-17 est exprimée dans les plaques humaines, a été récemment confirmé par une étude (Satoh et al., 2008).

ADAM-17 exerce également un rôle dans la physiologie plaquettaire à travers le clivage de la GPIb! (Bergmeier et al., 2003; Bergmeier et al., 2004) et de la GPV (Rabie et

al., 2005).Ces glycoprotéines membranaires présentes à la surface des plaquettes forment, en association avec la glycoprotéine IX (GPIX), les complexes (GP)2-Ib-V-IX, récepteurs du

facteur von Willebrand, qui initient la formation du thrombus. L’implication d’ADAM-17 dans le clivage de la GPIb et de la GPV plaquettaires lui confèrerait ainsi un rôle dans la régulation de la thrombogénèse via le contrôle de l’agrégation plaquettaire (Aktas et al., 2005).

Substrats d’ADAM-17

Amphiregulin

Amyloid-beta precursor protein Vetrivel et al., 2005 AXL Receptor Tyrosine Kinase

CD30 Von Tresckow et al., 2004 CD40 Vidalain et al., 2000 CD117 (cKIT) Jahn et al., 2002 Cellular prion protein PrP Baron et al., 2002 Collagen XVII Zimina et al., 2005 Epiregulin

Fractaline (CX3CL1) Muehlhoefer et al., 2000 Glycoprotein GP of Ebola virus Bavari et al., 2002 Glycoprotein IB !!!!!!!!!!!! Dorahy et al., 1996 Glycoprotein V Shrimpton et al., 2002 Growth hormone receptor Yang et al., 2004 Heparin binding epidermal growth factor

Human epidermal growth factor receptor 4 Mineo et al., 1999 Human Meprin

Il-6 receptor Matthews et al., 2003 Interleukin-1 receptor 2

Interleukin-15 receptor

Low-density lipoprotein receptor Ness et al., 2003 L-selectin Sitrin et al., 2004 Macrophage colony stimulating fector receptor

Mucin 1 Handa et al., 2001 Nectin 4

Neuregulins Frenzel et al., 2001 Neurogenic locus notch homolog protein

P75 neurotrophin receptor Bilderback et al., 1997 Transforming growth factor- !

TNF-related activation-induced cytokine

Transforming tyrosine kinase protein Nishio et al., 2004 Tumor necrosis factor-

Tumor necrosis factor receptor I Cottin et al., 1999 Tumor necrosis factor receptor II Feng et al., 2001 Vascular cell adhesion molecule 1

Tableau 3 : les différents substrats d’ADAM-17, protéines pour lesquelles il existe une évidence qu’ADAM- 17 est responsable du clivage ou y participe (selon Smalley et Ley, 2005).