Effets du TNF sur les cellules de la plaque

Le TNF joue un rôle crucial sur les fonctions des cellules de la plaque d’athérosclérose que sont les cellules endothéliales, les CML, les cellules dendritiques, les macrophages ou les cellules T (figure 20).

Le TNFa a un rôle sur la perméabilité endothéliale. En effet, il altère la distribution des récepteurs d’adhésion impliqués dans l’adhésion cellules-cellules dont les complexes vasculaires endothéliaux caténine-cadhérine, et prévient la formation des fibres de stress actine-F (Wojciak-Stothard et al., 1998). Cela conduit à la restructuration des jonctions inter- cellulaires menant à la perte de perméabilité endothéliale favorisant la transmigration pro-

Figure 20 : sources potentielles et cibles de cytokines dans l’athérogénèse (selon Kofler et al., 2005). Les cellules dendritiques présentant des antigènes peuvent initier l’inflammation vasculaire en activant les cellules T. Les cellules endothéliales activées peuvent produire un nombre important de molécules qui induisent ou inhibent l’expression protéique et la réplication des CML, des cellules T et des macrophages. Les macrophages contribuent largement à l’activation du système immunitaire et à l’athérogénèse en libérant des modulateurs de croissance ainsi que des cytokines, ce qui provoque de nombreux effets sur les cellules endothéliales et les CML. CC : chemotactic chemokine ; INF : Insulin-like growth factor-1.

Cellules dendritiques CML Cellules endothéliales Cellules T Macrophages Il-10 Il-12 Il-18 C-C chemokines Il-1 et -# Il-6 TNF ! Il-12 Il-1! MCP-1 TNF ! EGF GM-CSF Il-1ra! Il-10 Il-13 TGF-# Anti-inflammatoire Pro-inflammatoire TNF ! Il-1, Il-3, Il-5 Il-11, Il-15 MCP-1 GM-CSF CD40/CD40L Endotheline-1 RANTES Chemo-attractants! Antagonistes de croissance INF- et # Il-1 Il-10 TGF- GM- VEGF bFGF MCP-1 TGF-# PDGFG Il-8 Agonistes de croissance GM-CSF! EGF IGF-1 VEGF bFGF

Il-1, Il-12, Il-18 TNF , TGF-#, PDGF IFN-%

Il-2, Il-3, Il-12 Il-11, Il-15 TNF , TGF-#! CCR

Cellules Th1

Cellules Th2 Il-4, Il-5, Il-6 Il-10, Il-13 CCR GM-CSF! TNF ! CD40! ?

inflammatoire. Le TNF stimule l’expression endothéliale d’ELAM-1 et d’ICAM-1 responsables de l’adhésion des leucocytes et de celle de VCAM-1 impliquée dans l’adhésion des lymphocytes (Doukas et al., 1990 ; Osborn et al., 1990). Le TNF promeut l’activité du facteur tissulaire procoagulant et supprime l’effet anticoagulant des cellules endothéliales de surface qui passe par le blocage de la voie de la protéine C (Beutler et Cerami, 1989) par la suppression de la synthèse de la thrombomoduline (Lentz et al., 1991). Il a aussi une action antifibrinolytique importante en diminuant la production d’activateurs du plasminogène et en augmentant l’inhibiteur 1 du plasminogène (Beutler et al., 1989, Van Hinsbergh et al., 1990 ; Mawatari et al., 1991). Il résulte de ces effets une activité prothrombotique, ce qui est observé in vivo après injection de TNF humain (Van der Poll et al., 1990). Il a également été montré que le TNF , associé au TGF-#1, activait l’adhésion des plaquettes aux cellules endothéliales, en présence de cellules musculaires lisses (Tull et al., 2006).

Le TNF agit également sur les cytokines, les interleukines et les facteurs de croissance hématopoïétiques. Il induit la libération de GM-CSF et de G-CSF (granulocyte- macrophage et granulocyte colony-stimulating factor respectivement) ainsi que, dans une moindre mesure, cellede CSF-1 par les cellules endothéliales (Seelentag et al., 1987). Cela a une importance au niveau de la moelle osseuse, mais aussi au niveau des PMN et des monocytes. Le TNF induit également la libération de l’Il-6 (Jirik et al., 1989) et de l’IL-8 par les cellules endothéliales qui, bien que chémo-attractives, ont un effet inhibiteur sur l’adhésion des leucocytes (Gimbrone et al., 1989).

Le TNF augmente également l’expression des antigènes de classe I, mais pas ceux de classe II (Doukas et al., 1990). Il induit donc des changements importants de la charpente cellulaire et inhibe la prolifération des cellules endothéliales (Beutler et al., 1989). Le TNF peut cependant être toxique pour les cellules endothéliales dans certaines conditions (Schuger et al., 1989), en fonction de son origine (Meyrick et al., 1991).

Le TNF module l’expression des récepteurs scavengeurs et le métabolisme lipidique. En effet, il induit une augmentation d’expression du récepteur (LOX)-1 (pour récepteur aux LDL oxydées lectine-like 1) dans les cellules endothéliales, les macrophages et les CML de plaques athérosclérotiques avancées (Kume et Kita, 2001). Le TNF et l’IFN% augmentent l’expression et la fonction des récepteurs scavengers dans les CML aortiques de lapin (Li et al., 1995). En revanche, ils semblent inhiber l’expression des récepteurs SR-A à la surface des

macrophages, en diminuant leurs ARNm (Hsu et al., 1996). Cet effet est probablement impliqué dans l’augmentation de l’activité des récepteurs scavengeurs comme le montre la captation des LDL acétylés par les macrophages péritonéaux chez des souris déficientes pour le récepteur 1 au TNF (Schreyer et al., 1996).

Outre leurs effets sur l’expression des récepteurs scavengeurs et le transport des lipides dans les macrophages, les cytokines modulent également la capacité des monocytes et macrophages à oxyder les LDL. Le TNF !induit par ces mêmes cellules une augmentation de leur pouvoir oxydatif (Maziere et al., 1994).

Les monocytes et macrophages sont des acteurs majeurs dans la génèse des lésions d’athérosclérose et tout au long de son développement. Ces cellules constituent la principale source de TNF & mais également sa principale cible, puisque ce dernier induit leur activation ou leur différenciation.

Le TNF !participe au remodelage de la matrice extracellulaire. Il constitue un inducteur majeur de la synthèse de collagène (Amento et al., 1991). Cytokine pro- inflammatoire, il induit la production d’un large groupe de métalloprotéases dont les MMPs- 1, -3, -8 et -9, ainsi que la métallo-élastase MMP-12 macrophagique qui favorise la migration des monocytes et l’expression de la MT1-MMP et de la MT3-MMP (voir résultats pour la classification des métalloprotéases), ce qui peut conduire à une activation de la MMP-2 impliquée dans le renouvellement de la membrane (Newby AC, 2005).

Le TNF !régule la formation de nouveaux vaisseaux dans la néo-vascularisation intra- plaque. Il!pourrait jouer un rôle dans le phénomène de Janus (Epstein et al., 2004), celui-ci montrant que les cytokines pro-inflammatoires et pro-athérogéniques favoriseraient la néo- vascularisation, notamment dans des situation post-ischémiques.

Les cellules T au repos ne portent pas de récepteur TNF-R1 ou TNF-R2 à leur surface, ne répondent pas au TNF . Ces récepteurs n’apparaissent qu’après leur activation. Le TNF induit alors une augmentation de l’affinité du récepteur à l’interleukine 2 (IL-2R) et, de ce fait, une réponse proliférative à l’IL-2 ainsi que sa production (Scheurich et al., 1987). Dans ces conditions, la co-stimulation par l’IL-2 et le TNF induit une production d’INF-%. Ces

effets sont observés pour les cellules T CD4+ et CD8+ stimulées par les anticorps anti-CD3 (Yokota et al., 1988).

La stimulation des cellules vasculaires par le TNF est à l’origine de cascades de signalisation conduisant à l’expression dépendante du facteur de transcription NF-"B de gènes codant pour VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), et de fractalkine (CX3CL1) (Barks et al., 1997; Bustos et al., 1998 ; Ahn et al., 2004)

La migration, la prolifération des CML et la sécrétion de matrice extracellulaire par ces cellules sont essentielles dans le développement de la plaque fibroproliférative (Lusis AJ, 2000). Le TNF est connu pour induire la migration des CML (Jovinge et al., 1997 ; Rectenwald et al., 2000 ; Wang et al., 2001). De plus, c’est un activateur de la transcription de la MMP-9 (Li et al., 2007),l’une des métalloprotéases impliquée dans la migration des CML au cours du développement de l’athérosclérose.

La balance entre l’entrée en apoptose de ces cellules ou leur survie est corrélée avec l’instabilité de cette chape. Le TNF joue un rôle important dans cette balance puisqu’il régule l’autophagie des CML vasculaires via une voie c-jun N-terminale et Akt (Jia et al., 2007), mécanisme récemment identifié comme un type de mort cellulaire utilisé par les CML des plaques athérosclérotiques.