Rôles des LXRs

Dans les tissus périphériques

L ho ostasieàduà holest olàestà ai te ueàpa àsaàs th seàde novo, son absorption

intestinale, sa transformation en acides biliaires, en stéroïdes, en acide gras et par son excrétion biliaire. Les LXR agissent comme des détecteurs du cholestérol et régulent son homéostasie (Figure 33).

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Figure 33 : Contrôle du métabolisme du cholestérol par le LXR Les LXRs gule t la s th se de o o, l’a so ptio

intestinale et cellulaire, le transport inverse du cholestérol, mais aussi son excrétion vers la bile et sa transformation en acides biliaire ou en hormones stéroïdes (adapté de http://www.phoenixpeptide.com).

Le foie est le principal site de biosynthèse ainsi que d li i atio àduà holest ol.àáuà niveau des hépatocytes, la biosynthèse du cholestérol est régulée positivement par un mécanisme impliquant les facteurs de transcription de la famille SREBP pouvant notamment a ti e àl e p essio àdeàlaàHMG-Coáà du taseàetàs th tase.àLo s ueàl ali e tatio àp o u eà suffisamment de cholestérol, les oxystérols comme le 24(s) et 25OH se forment et

s a u ule t.à Cesà o pos sà so tà i po ta tsà pou à laà gulatio à duà ta olis eà duà

cholestérol. Premièrement, ils diminuent sa biosynthèse en inhibant le clivage activateur de SREBP (Janowski, 2002). Deuxièmement, une des principales fonction des LXR dans le foie est de promouvoir la biosynthèse des acides gras afin de diminuer la quantiter de cholestérol. Les

LXRs stimulent la lipogenèse g eà àl i du tio àde SREBP1C, de FAS (fatty acid synthas), de

ACC (acetyl CoA carboxylase et de SCD1 (steroly CoA desturase) (Peet et al., 1998) (Repa et al., 2000a) (Schultz et al., 2000). Troisièmement, l_{a ti atio àduàLX‘ par les oxystérols induit} l e p essio à deà g esà i pli u sà da sà laà s th seà d a idesà iliai esà età do à l e tio à deà

cholestérol dans la bile. Chez les rongeurs, Cyp7A1 _{hezàl ho eàCYP á estàpasàu àg eà}

cible de LXR mais de FXR) est _{l e z eàlimitante de la voie convertissant le cholestérol en} acides biliaires. Les souris LXR-/- o tàplusàlaà apa it àdeà gule àleu àtau àdeà holest ol lo s u ellesàso tàsou isesà àu à gi eà i heàe à holest olà a àellesàso tài apa lesàd a ti e à l e p essio àh pati ueàdeàC p A1 (Peet et al., 1998).

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En plus de leur action dans la biosynthèse des acides biliaires, les LXRs, en régulant positivement les gènes codant pour les transporteurs ABCG5 et ABCG8 [156], permettent de

di i ue àl a so ptio ài testi aleàdeà holest olà o eàl o tà o t àlesàe p ie esàsu àlesà

souris doublement invalidées pour les LXR/ (Repa et al., 2000b). Les LDL (low density lipoprotein) permettent de transporter le cholestérol dans le sang afin de le transférer aux cellules. Ces dernières expriment à leur surface le récepteur au LDL (LDLR). Cette expression est régulée positivement par SREBP2. Les LXRs régulent cette absorption cellulaire en aug e ta tàl e p essio àdeàIDOLà i du ti leàdeg ade of LDLR). Cette protéine est une E3 lig_{aseàpe etta tàl u i uiti atio àdesàLD‘ et donc sa dégradation (Zelcer et al., 2009).}

Enfin, le transport inverse du cholestérol qui implique le transport des excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie où il sera dégradé via des protéines de transport HDL (High Density Lipoprotein) est lui aussi régulé par les LXRs (Kannisto et al., 2014).

Dans le système nerveux central

Dans le SNC, les LXRs régulent également l ho ostasieà duà holest ol.à Lesà sou isà

LXR/ KO présentent u eàdi i utio àdeàl e p essio àdesàt a spo teu sàduà holest olà saufà

ápoE .à Cesà sou isà p se te tà aussià u eà pe tu atio à deà l ho ostasieà desà lipidesà

(accumulation de lipides dans certaines zones du cerveau) associée à des problèmes neurodégénératifs tels que des pertes neuronales, une prolifération des astrocytes et une désorganisation des gaines de myéline. Elles présentent aussi des problèmes majeurs au niveau du système ventriculaire et une absence de plexus choroïde (Wang et al., 2002).

Les souris LXR-/- arborent, elles aussi, une dégénérescence des motoneurones ainsi u u eàat ophieàa o aleàetàu eàast oglioseà uià appelle tà e tai esàpathologiesàtellesà ueàla sclérose amyotrophique latérale. Cette neurodégénérescence est également associée à une accumulation de lipides (Andersson et al., 2005) On peut remarquer que le phénotype des souris double KO et celui des souris LXR-/- estàassezàp o he.àD ailleu s,àilàse _{leà ueàleàLX‘} soitàl isofo eàp do i a teàduà“NC.àái si,àleàLX‘ semblerait jouer un rôle restreint dans ce tissu.

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Rôle des LXR et du métabolisme du cholestérol dans le système nerveux périphérique Dans le SNP, comme dans le SNC, le cholestérol est majoritairement situé dans la gaine de myéline et donc dans les cellules de Schwann. Deux modèles murins ont été créés afin d tudie àleà ôleàdeà eàst oïde dans ces cellules. Dans le premier modèle, SQS-/-, le gène codant pour la squalène synthétase a été invalidé dans les oligodendrocytes et les cellules de Schwann (Cre CNPase) (Saher et al., 2005). Cette protéine est une enzyme clé de la synthèse des stérols. Dans le second mod le,à està leà g eà oda tà pou à laà p ot i eà “CáPà “te olà regulatory element-binding protein (SREBP) Cleavage Activation Protein) qui a été spécifiquement invalidé dans les cellules de Schwann (Cre P0) (Verheijen et al., 2009). SCAP

pe etàleà li ageàetàdo àl activation des facteurs de transcription SREBP. Co eà ousàl a o sà

évoqué ci-dessus,à esàde ie sà gule tàl e p essio àdesàg esài pli u sàda sàlaà ios th seà

du cholestérol et des acides gras. Ces deux modèles ont développé des neuropathies périphériques causées par une hypomyélinisation du nerf sciatique (Figure 34). Les cellules de

Schwann des souris SDS-/- p se te tàu àd fautàd e po tatio àdeàlaàp ot i eàP àduà ti ulu à

endoplasmique vers la membrane, entrainant une fragilité de la gaine de myéline.

Figure 34 : L’i validatio du g e SCAP p ovo ue u e h pomyélination du nerf sciatique. Image de microscopie

électronique (Verheijen et al., 2009).

Pendant longtemps nous avons cru que les hormones stéroïdes étaient seulement synthétisées par les glandes endocrines (les surrénales, les gonades et le placenta). Or le système nerveux central et périphérique possèdent la capacité de produire de novo des neurostéroïdes à partir du cholestérol. Cette synthèse est nommée neurostéroïdogenèse.

Les neurostéroïdes, comme la progestérone, jouent un rôle essentiel dans la neurogénèse, la prolifération des progéniteurs neuronaux, la régénération axonale, la lutte o t eàl apoptose neuronale et la myélinisation (Schumacher et al., 2004) et dans la protection du SNP contre les maladies neurodégenératives (Melcangi and Garcia-Segura, 2006) (Caruso

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et al., 2008). Les neuropathies diabétiques sont caractérisées par une diminution de la ua tit àdeà eu ost oïdes.àL a ti atio àdesàLX‘àpar le ligand synthétique GW3965 restaure etteà a e eàe àsti ula tàl e p essio àdeàlaàp ot i eà“tá‘à “te olàá uteà‘egulato àp otei .à

Cette dernière est un transporteur permettant _{l e t eàduà holest olàda sàlaà ito ho d ie,à}

lieu de la neurostéroïdogenèse. Dans cet organite, le cholestérol est transformé en

p g olo e,àp e ie àst oïdeà deà laà hai eà deà ios th se,à g eà à l a tio àduà C p á à

(Figure 35) (Cermenati et al., 2010).

Figure 35 : M a is e d’a tio p ote teu des LXRs da s les eu opathies dia ti ues p iph i ues

(Cermenati et al., 2013). L’a ti atio du LXR i duit l’e p essio de StAR. La ua tit de holest ol ito ho driale est alors augmentée. Ce dernier est transformé en neurostéroïdes qui vont exercer un effet protecteur sur le nerf sciatique.