II. Régulation de la myélinisation :
3. RIP140
3.5. Rôle de RIP140 dans le contrôle de la transcription
3.5.1. Mécanismes transrépresseurs
RIP140 apparaît être un corégulateur transcriptionnel particulier, non conventionnel. Leàfaitàd t eà e ut àpa àdesàholo-récepteurs et de posséder des NR boxes (et non des CoRNR o es ,à laisseà pe se à u il exerce un rôle de coactivateur. Mais de nombreux articles lui imputent un rôle de corépresseur.
Dans un premier temps, il a été supposé que RIP140 exerçait son activité répressive en e t a tàe à o p titio àa e à e tai sà oa ti ateu sà “‘C ,àCBP,àPCáF… à grâce à ses motifs LxxLL (Treuter et al., 1998).
Par la suite, il a été démontré, par des expériences réalisées chez la levure et dans des cellules de mammifères en utilisant une construction GAL4-DBD-RIP140, que RIP140 exerçait directement un rôle transpresseur sur de nombreux promoteurs (Lee et al., 1998) (Castet et
al., 2004). Co eà ousàl a o sà uàp de e t,à‘IP àposs deà àdo ai esà p esseu s.à
Ces derniers permettent le recrutement de protéines impliquées dans le contrôle transcriptionnel.
Les HDACs
Les HDACs sont des enzymes qui participent, avec les HATs, au contrôle dynamique de laà o pa tio à h o ati ie eàpa àlesàhisto es.àL tatà h o ati ie àd sa t l àestàasso i à à une chromatine compacte et donc inaccessible à la machinerie transcriptionnelle.
RIP140, par sa séquence comprise entre 115 et 199 du domaine RD1, interagit avec les HDACs.
Des expériences d i u o to hi ieà o fi ent sa colocalisation avec HDAC5 (Castet et al.,
2004).
Un traitement par la Tricostatin A (TSA), un inhibiteur spécifique des HDACs, empêche, au moins partiellement, les effets répresseurs de RIP140 passant par AR, RAR/RXR ou SF1 (Wei et al., 2000) (Mellgren et al., 2003). Cependant, il est difficile de construire une théorie universelle consistant à imputer aux HDACs le rôle répresseur de RIP140. En effet, le
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t aite e tàpa àlaàT“áà a olitàpasàl activité répressive de RIP140 passant par ER (Castet et al., 2004).
Ces différences mécanistiques, pourraient être liées à la nature du promoteur, du récepteur nucléai eàouàau àt pesà ellulai es.àCelaàaàd j à t àd o t àda sàleà asàdeàl effetà répressif des HDACs sur NCOR (Fernandes et al., 2003).
Les CtBPs
Les CtBPs sont des corépresseurs transcriptionnels très conservés au cours de
l olutio .àIlsàso tài pli u sàda sàdeà o eu à a is esàduàd eloppe e tàouàduà leà
cellulaire. La famille des CtBPs comprend 2 membres : CtBP1 et CtBP2. Ils ont une forte homologie et un rôle transrépresseur, dépendant ou indépendant des HDACs (selon les promoteurs), pour un grand nombre de facteurs de transcription.
CtBP1 et 2 sont tous les deux capables de se lier au domaine RD2 de RIP140 grâce à 2 motifs très conservés:
PIDLS (440-444) PINLS (565-569)
CtBP2 possède la même affinité pour les 2 sites. En revanche, pour CtBP1, le motif PINLS est un site de liaison plus puissant que PIDLS (Castet et al., 2004).
Cepe da t,à alg à etteài te a tio ,àlesàCtBPsà eàpeu e tàpasàe pli ue àl e se leà
des effets répresseurs de RIP140. En effet,àlo s ueàl o à uteàlesàsitesàPINL“àetàPIDL“àouàlo s ueà l o à utiliseà desà fi o lastesà deà sou isà KOà pou à CtBP à età ,à o à o se eà toujou sà età effetà
répresseur de RIP140 sur le promoteur ERE-Glob-lu .àCelaàd o t eà ueàCtBP,à estàpasàleà
partenaire unique et majeur de RIP140 pour son action répressive (Vo et al., 2001) (Tazawa et al., 2003).
Effecteurs inconnus
Ainsi, RD1 permet le recrutement des HDACs, RD2 celui des CtBPs. Mais aucun pa te ai eàseàfi a tàauà‘D àetà à aàe o eà t àide tifi .àCepe da tà esàdo ai esàso tàdot sà de capacités transrepressives indépendantes des domaines 1 et 2 (Castet et al., 2004)
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àse leài po ta teàpou àl a ti it à p essi eàdeà esàdo ai esà(Rytinki and Palvimo, 2008).
Les SUMOs peuvent faciliter le recrutement des HDACs (Nathan et al., 2006). Mais les expériences de traitement par la TSA indiquent que les HDACs ne sont pas impliqués ici.
Tous ces éléments laissent à penser que RIP140 possède une activité corépressive glo aleà età ueà l i po ta eà deà ha ueà do ai eà està d pe da teà duà p o oteu ,à duà t peà cellulaire et des modifications post traductionnelles subies.
Figure 40 : Partenaires protéiques impliqués dans le rôle transrépressur de RIP140. Les HDACS interagissent
avec le premier domaine répresseur de RIP140 (RD1), les CtBPs avec le 2nd (RD2) grâce aux motifs PIDLS et PINLS.
Au u e p ot i e pa te ai e ’a e o e t ide tifi e pou les sites 3 et 4 (RD3 et RD4) mais la présence des Lysine et , suppo t de la SUMO latio , se le esse tielle à l’a ti it p essi e de RIP .
3.5.2. Mécanismes transactivateurs
Deà o eusesàpu li atio sà appo te tàu à ôleàpositifàdeà‘IP àda sàl e p essio de
ses gènes cibles. Des expériences réalisées chez la levure mettent cela en évidence avec différents récepteurs nucléaires : ER (Nephew et al., 1998) (Sheeler et al., 2000), RAR (Joyeux et al., 1997) ou GR (Windahl et al., 1999). Dans les cellules de mammifère, la
su e p essio àdeà‘IP àp o o ueàu eàaug e tatio àdeàl a ti it àt a s iptio elleà ela eà
par ER (Cavaillès et al., 1995) et AhR (Kumar et al., 1999).
De plus, des analyses de microarrays sur des pré-adipocytes de souris invalidées pour RIP140 montrent que certains gènes sont régulés positivement par RIP140. Parmi ces gènes, certains étaient connus pour être également régulés par SP1 (Christian et al., 2005)(Castet et al., 2006).
Les récepteurs nucléaires peuvent aussi exercer leurs effets transcriptionnels indépendamment de leurs éléments de réponse en interagissant avec SP1 par exemple. SP1
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est un facteur de transcription qui se lie à des séquences riches en GC des promoteurs cibles. ERR et gule tàpositi e e tàl a ti it àt a s iptio elleàdeà e tai sàg esà T‘, SRY, p21, RIP140) grâce au domaine SP1 des promoteurs de ces mêmes gènes. Lorsque RIP140 est surexprimé, cette même activité transcritpionnelle est fortement stimulée. RIP140 pourrait s uest e à lesà HDáC“,à lesà e p ha tà ai sià deà seà lie à à “P ,à fa o isa tà alo sà l a ti it à transcriptionnelle du promoteur des gènes cibles de SP1 (Castet et al., 2006).