Les constituants de la voie Wnt/-caténine

L á i eà à faità pa tieà duà o ple eà p ot i ueà i pli u à da sà laà d g adatio à deà laà - caténine. Cette dernière régule _{di e te e tàl e p essio àdeàl á i eà àafi àd assu e àu eà ou leà} de rétro _{o t ôle.à L á‘N à oda tà pou à l á i eà à està d te t à u i ue e tà da sà lesà OPCà} (Nkx2.2+) alors que la protéine Axine 2 est présente dans les oligodendrocytes (CC1+). Ceci pourrait indiquer que la voie Wnt/-caténine est active dans les OPC et éteinte dans les oligode d o tes.àL i alidatio àdeàl á i eà à hezàlaàsou isà á i e KO àp o o ueàu à eta dà dans la différenciation des OPC en oligodendrocytes.

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Da sàleà e eauàsai àhu ai àetà u i ,àl á‘N àá i eà à est pas détectée. Cependant, en cas de lésions ou dans la pathologie de la sclérose en plaques, cet ARNm est détecté dans les OPC, suggérant une remise en marche de la voie Wnt/-caténine. Cette réactivation peut-

elle _{t eà lesà p issesà d u eà te tati eà deà pa atio ,à ouà ie à d u à lo ageà deà laà}

différenciation ?

Les _{sou isài alid esàpou àl á i e àet lésées par la lysolecithine présentent un retard} dans la remyélinisation, retard provoqué par un délai plus important dans la différentiation

des OPC (Nkx2.2+). L_{aàta k aseàestàu eàe z eà uiàp o eutàlaàd g adatio àdeàl á i eà àpa à}

leà p ot aso e.à áp sà l sio s,à l i hi itio à deà etteà e z eà pa à XáV à a l eà laà

remyélinisation (Figure 22)_{.àXáV à aàpasàd effetàto i ueàsu àlesàOPC.àIlà eà odifieà iàleu à}

prolifération ni leur recrutement. Il ne fait _{u a l e leur différentiation en}

oligodendrocytes (Fancy et al., 2011).

Figure 22 : XAV39 accélère la remyélinisation après lésion de la moelle épinière par la lysolecithine. Image en

microscopie électronique, à 10dpl (jour post lésion), de coupes transversales de moelle épinière de souris lésée par la lysolecithine et traité ou non par XAV39 (Fancy et al., 2011).

L APC, comme Axine2, fait partie du complexe de dégradation de la -caténine. Les sou isàdo tàl e p essio àd áPCàaà t àdi i u e génétiquement (une seule copie fonctionnelle d áPC àp se te tàu eàe pression accrue de la -caténine. Comme attendu, ces animaux ont une remyélinisation post-lésionnelle plus lente que les souris WT (Fancy et al., 2011).

47 LRP6, Dvl et TCF3

LRP6 et Dvl sont deux constituants clés de la voie Wnt/-caténine. La transfection des dominants négatifs de LRP6 (LRP6C) et de Dvl (Dvl-dn) inhibe fortement le signal Wnt (Tamai

et al., 2000).àL e p essio àdeà esàdo i a tsà gatifs,àda sàlesà N,àp o o ueàu eàdi i utio à

deà l a ti it à t a s iptio elleà du promoteur PLP. La même réponse est observée après l i alidatio àpa tielleàdeà ha u àdesà uat eàfa teu sàdeàt a s iption (TCF1, LEF1, TCF3 et TCF4) dans les 158N. Chez le poisson zèbre, la mutation de TCF3 ou de LRP6 au démarrage de

l e p essio àdesàg esàdeàlaà li eà day post fecondation (dpf)) empêche la mise en place

deàl e p essio àdeàMPZ et PLP (Figure 23).

Figure 23 : Effets de la perturbation de la voie Wnt/- at i e su l’e p essio du g e de la li e e t ale

mbp et mpz. La mutation de TCF3 et l’i je tio du do i a t gatif LRP6C provoque une inhibition de

l’e p essio de p et mpz (visualisé par hybridation in situ) chez le poisson zèbre à 3 et 5dpf (Tawk et al., 2011).

TCF4

L tude du rôle de TCF4 dans la différentiation oligodendrocytaire est très

intéressante_{.àElleà o t eàlaà o ple it àd i te p tatio àdeà esà a is es.}

Hui Fu et al_{,àe à ,à a a t ise tàl e p essio àdeàTCF àda sàlaàzo eà e t aleàdeàlaà}

moelle épinière de souris. A E13.5, ils détectent les ARNm codant pour TCF4. La protéine ne

o e eà à t eàe p i eà ueàplusàta di e e t,à àE . .àL e p essio à a i aleàdeàTCF àseà

situeàe t eàP àetàP .àáàl geàadulte,àseule la substance grise exprime encore TCF4. Mais il est de nouveau exprimé dans la substance blanche à laàp iph ieàd u eàl sio ,àlieuàdeàlaà

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remyélinisation (Fu et al., 2009)_{.àCeàp ofilàd e p essio àestà e a ua leà a àilàseàsuperpose à} eluiàd Olig à á‘Nà àE ,àp ot i eà àE . à(Lu et al., 2000).

Fancy et al _{s a o de t avec Hu et al su à etteà i ti ueàd e p essio . Ils indiquent que}

hezàl ho eàetàlaàsou is,àTCF àestàe p i àpe da tàlaàphaseàjuvénile etàestàa se tà àl geà

adulte. Il ne sera réexprimé que lors du processus de remyélinisation post-lésionnel (Fancy et al., 2009).

Les deux _{auteu sài di ue tà gale e tà ueàl e p essio àde ce facteur de transcription} est strictement limitée aux cellules olig2+. En revanche, ils sont en désaccord sur les stades de différentiation de ces cellules. Hui Fu et al indiquent que 90% des cellules olig2+ exprimant TCF4 sont CNPase+. Les marqueurs de différentiation se recoupant, 30 à 50% de ces cellules sont NG2+ et 30 à 50% sont aussi MBP+. Donc TCF4 est majoritairement exprimé dans des oligodendrocytes prémyélinisants post-mitotiques (pas de colocalisation de TCF4 et de Ki67) (Fu et al., 2009). Fancy et al montrent que TCF _{à està e p i à ueà pa à lesà OPC puis u ilà} colocalise avec Olig1 nucléaire et PDGFR, contrairement aux cellules olig2+ exprimant les marqueurs oligodendrocytaires plus tardifs (PLP exon3b et Olig1 cytoplasmique) (Fancy et al., 2009).

La même année, Ye et al adoptent un point de vue intermédiaire. Cette étude montre ueàTCF à estàe primé que dans les cellules de la lignée oligodendrocytaire Olig2+. Aucun sig alàTCF à estàd te t à iàda sàlesàast o tesà iàda sàlesà eu o es.àTCF àestàp se tàda sàlesà OPC PDGFR. Mais il est aussi exprimé, de façon encore plus importante, dans les oligodendrocytes différenciés CC1+ (Figure 24) (Ye et al., 2009).

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Figure 24 : Rep se tatio s h ati ue de la te po alit d’e p essio de TCF4 dans le lignage

oligodendrocytaire selon les différents auteurs. Le i eau d’e p essio de TCF e fo tio du stade de

différenciation des oligodendrocytes reste encore controversé.

Ye et al et Hui Fu et al _{o tà tudi àlesà o s ue esàdeàl i alidation de TCF4 (TCF4KO)} dans le lignage oligodendrocytaire de la moelle épinière respectivement à E17, 5 et à P0. Ces souris meurent rapidement après leur naissance. Les deux auteurs publient des résultats si ilai es.àCetteài alidatio à aàau u ài pa tàsu àlaàspécification des oligodendrocytes. La quantité de cellules Olig2+ et OPC PDGFR est identique à celle observée chez le WT. En revanche chez la souris TCF4KO, il est impossible de détecter des oligodendrocytes pré- myélinisants (CNP+) et myélinisants (MBP+ et PLP+). TCF4 est donc un facteur de transcription essentiel pour la différentiation des oligodendrocytes (Ye et al., 2009) (Fu et al., 2009).

Hui Fu et al ont également montré ueàl e se leàdesà ellulesàTCF +àdeà oelleà pi i eà

de souriceaux P5 et de culture mixte de cellules gliales présentaient un marquage nucléaire - caténine intense. TCF4 serait, dans ce cas, un facteur de transcription positif (interaction avec la -caténine) pour la différentiation des OPC (Fu et al., 2009).