Implication des oxystérols dans les maladies neurodégénératives

Les oxystérols sont impliqués dans plusieurs maladies neurodégénératives dont la maladie

d álzhei e ,àlaàs l oseàe àpla uesàetàl ad oleu od st ophie.

2.3.1. Maladie d’Alzhei e

Le lien entre _{laà aladieàd álzhei e à AD) et le cholestérol semble clairement établi.} Desà tudesào tà o t à ueàleà is ueàdeàd eloppe àl áDàestà duità hezàlesàpatie tsàa a tà eçu un traitement hypolipémiant (Wolozin et al., 2000). De plus, des dérégulations touchant

plusieurs gènes contrôlant l ho ostasieà duà holest olà ápoE, ABCA1, LXR… à so tà

considérées comme des fa teu sàdeà is uesàdeàl áDà(Puglielli et al., 2003). En revanche, le rôle p op eà desà o st olsà da sà l áDà està eau oupà plusà contradictoire. Certaines études leur attribuent un effet to i ueàalo sà ueàd aut esàrévèlent un effet bénéfique voire un potentiel thérapeutique. Cette opposition est sans doute en partie causée par le grand nombre de composés constituant la famille des oxystérols et donc leurs hétérogénéités de structure et

deà a is esàd a tio .àPou àajoute à àlaàcomplexité, il est également important de préciser

ueà esà ol ulesàpeu e tàs i te o e ti .à

Alors que leà ela gageàdeà “ àduà e eauàdi i ueàa e àl ge,àlesà i eau àdeà “ àda sà

leàplas aà età leàli uideà phalo a hidie à so tà aug e t sàda sà lesà p e ie sà stadesàdeà l áDà (Papassotiropoulos et al., 2002) (Lütjohann et al., 2000). Néanmoins, le niveau plasmatique de 24(S) est réduit dans les stades plus avancés (Bretillon et al., 2000) (Papassotiropoulos et al.,

63

2000). Cela pourrait laisser penser que la quan_{tit àd o st olsà eflète leà o eàetàl tatàdesà} neurones.

Dans un cerveau sain, CYP46A1 et CYP27A1 sont situées dans les neurones et les astrocytes. CYP27A1 est également localisé dans les oligodendrocytes. Les cerveaux de patie tsàsouff a tàd áDà o t e t une localisation différente de ces enzymes. CYP46A1 est majoritairement exprimée dans les astrocytes et autour des plaques amyloïdes, alors que l e p essio àdeàCYP á àestàdi i u eàda sàlesà eu o esà aisàfo te e tàaug e t eàda sàlesà

oligodendrocytes. Cet_{teàe z eà estàpasàd te t eàautou àdesàpla uesàa loïdesà(Brown et}

al., 2004).

L áDàestà a a t is e par la synthèse, de peptides amyloïde (A) formant des plaques séniles et par une accumulation de protéines Tau hyper phosphorylées, aboutissant in fine à

une mort neuronale (Hardy and Selkoe, 2002). Aestàfo _{àpa àleà li ageàs ue tielàd áPPà}

(amyloïde precursor protein) par les enzymes  et -secretases (Thinakaran and Koo, 2008). Le peptide A,àto i ueàda sàlesà eu o esàdesàpatie tsàattei tsàd álzhei er, se lie au cholestérol et catalyse son oxydation en 7-hydroxycholestérol, considéré ici comme très

toxique_{.àCe iàpou aità o t i ue à àlaàpe teà eu o aleào se eàda sàl áD (Nelson and Alkon,}

2005). De plus, une autre étude indique que dans les HCN, leà “ àa ti eàl e p essio àdeàl APP (Alexandrov et al., 2005) eà uiàlaisseàpe se à u u eàaug e tatio àdeàlaà ua tit àdeà e tai sà oxystérols dans le cerveau aurait un effet délétère. Il a été également montré que le 22(R) et le T0901317 augmentent la sécrétion de A et p o eu e tàl e p essio de ABCA1 dans la lignée de neuroblastome A2 (Neuro A2) (Koldamova et al., 2005).

Néanmoins, la surexpression de la Cyp46A1 (multipliant ainsi par deux la quantité de 24(S)) da sà leà e eauà deà sou isà od leà d áD,à pa à l utilisatio à deà e teu sà le ti i au ,à provoque la diminution de la production de peptides A et de plaques amyloïdes dans

l hippo a peàetàleà o te à al(Hudry et al., 2010). L efflu àdeà holest olà al,àpar le

biais de sa transformation en 24(S) semble donc bénéfique da sà l áD. Le 24(S) augmente gale e tà l e p ession, dans le réticulum endoplasmique (RE), de la protéine chaperonne

GRP78 (Glucose Regulated P _{otei à .àCetteàp ot i eàseà o ple eàa e àl áPP et la séquestre}

dans le RE, empêchant ainsi _{l a tio àdesà et -secretase et donc la formation de A (Urano} et al., 2013). Nous ne pouvons pas non plus exclure un effet bénéfique direct du 24(S) par

64

l i te diai eàdesà epteu sà u l ai esàouà e a ai es. En effet, le 24(S) mais aussi le

OHàetà OHàe àa ti a tàl e p essio àd áBCG àg eà àleu àa tio sur le LXR protège le modèle cellulaire de neuroblastome humain SH-SY5Y de la mort cellulaire provoquée par le 7KC (Okabe et al., 2013)_{.àL i alidatio àdeàLX‘ ou LXR chez les souris transgéniques APP23} u à od leà u i à d áD à p o o ueà u eà aug e tatio à desà dépôts amyloïde (Zelcer et al., 2007). _{L AD est aussi caractérisée par une activation inflammatoire microgliale et neuronale.} L a ti atio àdeàLX‘àpa àT 901317 diminue cette inflammation causée pa àlesàd pôtsàd á (Cui et al., 2012).

2.3.2. Sclérose en plaques

La sclérose en plaques (MS) est une maladie chronique, inflammatoire et démyélinisante du SNC. Les causes de cette maladie sont mal connues ; néanmoins elles semblent être multifactorielles (facteurs génétiques, facteurs environnementaux et un facteur d le ha tàdeàlaà aladie .àC estàu eà aladieàauto-immune dans laquelle des lymphocytes sont activés, passent la barrière hémato-encéphalique, attaquent les oligodendrocytes et provoquent une démyélinisation des fibres nerveuses du SNC.

Lesà i eau àd o st olsàso tàaussiàalt sà hezàlesàpatie tsàattei tsàde MS. Leoni et al ont montré une augmentation du niveau de 24(S) plasmatique chez les patients les plus jeunes ai sià u u eàdi i utio à hezàlesàpatie tsàlesàplusà g sàdeàfaço àsi ilai eà à eà uiàestào se à hezàlesàpatie tsàattei tsàdeàl áD (Leoni et al., 2002). Mais une autre étude a montré une diminution de 24(S) chez les patients atteints de la forme primaire progressive ainsi que chez des patients âgés atteints de la forme progressive récurrente (Teunissen et al., 2003).

La maitrise de la réponse inlammatoire, notamment des Th (T cell helper) 1 et Th17, est primordiale dans la perspective thérapeutique de cette maladie. L_{EáEà e pe i e talà}

autoimmune encephalomyelitis) permet de modéliser la MS chez la souris. L_{a ti atio àdesà}

LXRs par T0901317 ou GW3965 permet de diminuer la réponse inflammatoire et donc la sévérité de _{l attei te.à L a ti atio à desà LX‘sà pe età d aug e te à l e p essio à deà SREBP1.} Celui-ci interagit alors avec AhR pour empêcher son action sur le promoteur du gène l i te leuki eà à IL- .àL a ti it àt a s iptio elleàdeà eàg eàs e àt ou e inhibée et donc la réponse inflammatoire des Th17 réduite (Cui et al., 2011).

65 2.3.3. L’ad oleu od st ophie

L ad oleu od st ophieàli eà àl Xà áLDX àestàu eà aladieàd li isa teà aleà

grave, causée par une déficience de production de la protéine peroxysomal adrenoleukodystrophy (ALDP), codée par le gène ABCD1. Cette affection est liée à un déficit de la fonction peroxisomale avec accumulation d'acides gras saturés à très longue chaîne. Cette accumulation entraîne une neuro-inflammation qui aboutit à la perte des oligodendrocytes et de la myéline (Singh et al., 2009). Cesàa idesàg asàlo gsàso tà àl o igi eà d u eàaug e tatio àdeàla quantité de 7-hydroxycholestérol et du 7KC. Ces derniers, à 20

µM, o tà t à o t sà o eàpou a tàp o o ue àl apoptoseàdesàoligode d o tes.àEn effet, le

KCà aàdi i ue àlaà ua tit àd áKTàa tifà phospho l .àCelaàp o o ueàu eàaug e tatio àdeà GSK3 actif entrainant une dégradation accrue de la protéine Myeloid cell leukemia sequence 1 (MCL1) par le protéasome. BAX (Bcl-2–associated X protein) et BAD (Bcl-2-associated Death promoter protein) sont alors libérés, provoquant une diminution du potentiel membranaire

mitochondrial etàu eàa ti atio àdeàlaà aspaseà àa outissa tà àl apoptoseàdesà Nà(Ragot et

al., 2013).