Rôles biologiques de RIP140

La création de souris invalidées pour le gène RIP140 (RIPKO) a permis de mettre en évidence une partie de ses rôles biologiques. Ces animaux sont viables mais présentent plusieurs phénotypes remarquables.

3.6.1. Fertilité

Les souris RIPKO femelles sont stériles. Cette stérilité est strictement causée par un d fautàd o ulatio :àlesàoo tesà eàso tàpasàe puls sàpa àlesàfolli ulesà atu es,à epe da tàilsà

sont fertilisables in vitro.àDeàplusàlesàe p ie esàdeàt a sfe tàd e o sài di ue tà ueà esà

a i au à eàp se te tàpasàdeàp o l eàd i pla tatio à(Leonardsson et al., 2002).

3.6.2. Le tissu adipeux

Il existe 2 types de tissus adipeux : le tissu adipeux blanc (WAT) et le tissu adipeux brun (BAT). Ces 2 tissus ont des fonctions bien distinctes. Le WAT sert surtout au stockage des excédents caloriques en triglycérides (TG) (Ahima and Flier, 2000) (Cinti, 2005). Alors que le BáTà està i pli u à da sà laà p odu tio à deà haleu à g eà à l o datio à desà a idesà g asà áG à (Cannon and Nedergaard, 2004).

Les souris invalidées pour RIP140 présentent une réduction de 70% de leur masse g aisseuseà o po elleà età deà %à deà leu à poidsà total,à ai sià u u eà sista eà à l o sit à provoquée par un régime riche en graisse (Leonardsson et al., 2004). Le WAT de ces souris expriment des gènes (UPC1, CPT1, CIDEA) spécifiques au BAT, perdant ainsi leur capacité de

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sto kageà e g ti ueà auà p ofità d u eà the og seà alo i ue.à Il se produit une

transdifferenciation en BAT-like.

3.6.3. Le muscle

L e p essio àdeà‘IP140 est bien plus élevée dans les fibres musculaires glycolytiques (contraction rapide fonctionnant en anaérobie) que dans les fibres musculaires oxydatives (contraction lente fonctionnant en aérobie) qui présentent un niveau important de

phosphorylation o dati eàetàd o datio àdesàa idesàg as.à

Les souris invalidées pour RIP140 présentent une modification du typage de fibre musculaire. Elles présentent une augmentation du nombre de fibres oxydatives au détriment des fibres glycolytiques (Seth et al., 2007).

La surexpression de RIP140 dans le modèle murin RIPTg (RIP140 tansgénique) entraine une hypertrophie cardiaque et une fibrose ventriculaire aboutissant à une forte mortalité autou sàdeà àse ai es.àCetteàa o alieàestà aus eàpa àu àd fautàdeàl a ti it àdeàlaà hai eàdeà t a spo tà d le t o sà deà laà ito ho d ieà età deà laà o so atio à d o g eà (Fritah et al., 2010). Il est à noter que les femelles RIPTg sont moins touchées par ces problèmes cardiaques,

protégées sans doute par le tau àd œst og esà i ula ts (Pedram et al., 2008).

3.6.4. Le foie

Soumises à un régime riche en graisse (HFD), les souris RIPKO ne développent pas de st atoseàh pati ue.àL a al seàt a s ipto i ueàdesàh pato tesàp i ai esàprovenant de ces a i au ài di ueàu eài du tio àdeàl e p essio àdeàPEPCK etàu eàdi i utio àdeàl e p essio àdeà FAS et de SREBP1c entrainant une baisse de la synthèse de TG et donc de la lipogenèse dans les hépatocytes de souris RIPKO (Herzog et al., 2007).

3.6.5. Absorption du glucose

Indépendamment de son rôle nucléaire de régulateur transcriptionnel, RIP140 intervient aussi dans des processus de régulation cytoplasmique. Le glucose pénètre dans la cellule grâce au transporteur GLUT4 qui est adressé à la membrane grâce au signal insuline.

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La fraction cytosolique de RIP140 perturbe ce signal et diminue ainsi la quantité de GLUT4 présent à la membrane cellulaire (Ho et al., 2009).

3.6.6. Système nerveux central

Da sàleà e eauàdeàsou is,àl á‘N à‘IP àestàd te t à àE . .àáàl geàadulteàdeà à ois,à

il est retrouvé dans leà o te àetàl hippo a peà (Duclot et al., 2012).àL e o à àdeà etàá‘N à cérébral est différent de celui des autres tissus, bien que la protéine soit semblable.

Le p essio àdeàlaàp ot i eà‘IP àda sàleà e eauààdi i ueàauà ou sàduà ieillisse e tàdeàlaà

souris mâle et femelle (Ghosh and Thakur, 2008).

Dans cet organe, une régulation pré-traductionnelle inhabituelle de RIP140 a été mise e à ide e.àLaàg a deà ajo it àdesà i‘Náàseàlie tàda sàlaà gio à UT‘àdeàleu sàá‘Nà i lesà soit pour empêcher leur traduction, soit dans des cas moins fréquents pour accélérer leur dégradation. Mir-346 est transcrit à partir du deuxième intron du gène GRID1 (Glutamate Receptor Ionotropic Delta 1), codant pour un récepteur impliqué dans la susceptibilité à la

s hizoph ie.àCeà i‘Náàseàlieà àlaà gio à UT‘àdeà‘IP àpa àu eàs ue eàsitu eàsu àl e o à

3 (exon commun à tousàlesàá‘N à‘IP .àCetteài te a tio àaug e teàl e p essio àp ot i ueà

deà‘IP àe àfa ilita tàl i te a tio àdeàl á‘N àa e àlesà i oso es.àái si,àl a ti it à p essi eà de RIP140 se trouve augmentée par cette liaison (Tsai et al., 2009).

Laà p se eà duà h o oso eà à su u ai e,à à l o igi eà duà s d o eà deà Do ,à

se le aità t eàasso i eà àu eà odifi atio àdeàl e p ession de RIP140 (FitzPatrick et al., 2002),

a e à ota e tàu eàaug e tatio àdeàso àe p essio àda sàl hippo a peà(Gardiner, 2006).

Cependant, _{l i pli atio àdeà‘IP àda sàlaàpathologieàdeàlaàt iso ieà à esteàh poth ti ue.à}

La seule étude menée à ce jour sur le rôle biologique de RIP140 dans le système nerveux a été

pu li eàe à .àL i alidation de RIP140 ne provoque pas de changements architecturaux

glo au à duà e eau.à Laà de sit à ai sià ueà l paisseu à desà diff e tesà ou hesà ellulai esà

o stitua tàleà o te àetàl hippo a peà eàso tàpasà odifi es.àDeà e,àu à a uageàauàLu olà

aà l àau une altération manifeste de la myéline. En réalisant des tests comportementaux,

Duclot et al, ont démontré que les souris invalidées pour RIP140 présentent un déficit

d app e tissageàetàdeà o isatio àai sià u u eàaug e tatio àdeà po seàauàst essà(Duclot

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