Dans le paragraphe précédent, nous avons évoqué le rôle de PTP1B dans le métabolisme en physiologique et en pathologie dans les troubles associés tels que le diabète ou l’insulino-résistance. Nous avons également pu constater que l’équilibre de la balance phosphorylation/déphosphorylation maintenu par PTP1B est important pour l’homéostasie cellulaire et joue un rôle primordial dans de nombreux mécanismes cellulaires. De ce fait, une dérégulation ou une modification de l’activité de PTP1B va, sans surprise, amener à des désordres cellulaires et fonctionnels impliqués dans de nombreuses pathologies humaines (figure 28)
Figure 28 : Rôle de PTP1B en pathologie.
PTP1B est connu pour jouer un rôle important dans les troubles métaboliques. De nombreuses études montrent aussi son implication dans d’autres mécanismes tels que le stress du RE, l’inflammation ou dans les pathologies cardiaques et dans les cancers. Illustration issue de Feldhammer et al., Crit Rev Biochem Mol Biol, 2013 398.
a. Insuffisance cardiaque chronique
De nombreuses études ont observé le rôle de PTP1B dans la fonction cardiaque en pathologie et ont mis en évidence que l’inhibition ou la délétion génétique de PTP1B est bénéfique pour l’amélioration de la fonction cardiaque. Les travaux de notre laboratoire notamment ont mis en évidence que les animaux PTP1B-/- présentent un remodelage ventriculaire gauche réduit, une
amélioration de la fonction ventriculaire gauche et une diminution de la fibrose cardiaque accompagnés d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline et de la fonction endothéliale dans un modèle d’insuffisance cardiaque chronique 399. Par la suite, d’autres travaux ont montré que la délétion
- 84 -
génétique de PTP1B entraîne une réduction de l’insuffisance cardiaque induite par un infarctus du myocarde en favorisant le processus d’angiogenèse, d’artériogenèse, la perfusion myocardique et la fonction diastolique via la régulation de la voie de signalisation VEGFR2 400,401. Sur la base de ces
données et sur d’autres études montrant que l’insuffisance cardiaque chronique s’accompagne d’une dysfonction endothéliale profonde avec une diminution de la production du NO endothélial, les résultats précédemment obtenus ont été confirmés par le travail de thèse du Dr. Julie Maupoint démontrant que seule la déficience génétique en PTP1B au niveau de l’endothélium vasculaire est suffisante pour réduire la dysfonction cardiaque après infarctus du myocarde en prévenant l’apparition d’une dysfonction endothéliale 402–404.
b. Cancer
Le rôle de PTP1B dans les cancers a fait l’objet de nombreuses études mais reste aujourd’hui très complexe. En effet, PTP1B joue un double rôle dans ces pathologies dépendant du substrat impliqué, tantôt suppresseur, tantôt activateur de tumeurs (figure 29).
Figure 29 : Double rôle complexe de PTP1B dans les cancers.
En fonction du substrat impliqué, PTP1B va jouer un rôle tantôt oncogène, tantôt oncosuppresseur. Illustration issue de Lessard et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2010 405.
i. PTP1B comme oncosuppresseur
La déphosphorylation de substrats par PTP1B suggère que sa surexpression protège contre la transformation cellulaire induite par les PTKs. Cette hypothèse a en effet été vérifiée notamment par des expérimentations en culture cellulaire décrivant que la surexpression de PTP1B diminue l’oncogenèse des cellules tumorales v-src et neu 406,407. Dans une étude portant sur les carcinomes
hépatiques, les auteurs ont montré que PTP1B est sous-exprimée dans les tissus tumoraux des patients atteints et que cette faible expression de PTP1B témoigne d’un mauvais diagnostic avec une augmentation des caractéristiques d’agression clinico-pathologiques et une mortalité augmentée 408.
- 85 -
ii. PTP1B comme oncogène
Dans une étude de Wiener, les auteurs rapportent que dans les biopsies tumorales mammaires humaines, la PTP1B est surexprimée dans 72.4% des cas, à des stades de développement différents, confirmant le rôle de PTP1B dans le développement des cancers du sein 409. Dans l’étude de Julien et
al., la délétion génétique de PTP1B ou l’inhibition pharmacologique résultent en une latence
significative à l’apparition d’une tumeur mammaire. Au contraire, la surexpression de PTP1B dans les glandes mammaires entraîne le développement spontané de cancer du sein 410. L’expression de PTP1B
est aussi significativement augmentée dans les tumeurs de la prostate. La PTP1B majore les phénomènes de migration et d’invasion cellulaires ainsi que la croissance et la métastase des cellules tumorales 411.
Malgré ce rôle activateur de tumeurs, il est important de mentionner que les souris génétiquement délétées pour la PTP1B ne développent pas spontanément de tumeurs et ne présentent pas une incidence plus élevée, ceci s’expliquant par le double rôle de PTP1B dépendant du contexte cellulaire mais aussi par la mise en place de mécanismes compensatoires limitant l’hyperactivation des voies de signalisation induites par l’absence de PTP1B 374,412.
c. Vieillissement
Le vieillissement s’accompagne souvent d’une réduction de la sensibilité à l’insuline et d’une dysfonction cardiaque. Fang et al. ont montré que les souris âgées présentent un taux d’expression de PTP1B plus élevé que les souris jeunes, accompagné d’une diminution de la phosphorylation du RI 413.
Dans une autre étude, des résultats ont mis en évidence que la déficience génétique totale en PTP1B protège contre l’accumulation de masse grasse, l’insulino-résistance, l’inflammation et l’hypoxie du tissu adipeux qui se mettent en place durant le vieillissement 414. Des études de notre laboratoire ont
également mis en évidence que la délétion génétique de PTP1B limite la dysfonction cardiaque systolique et diastolique par diminution de la fibrose cardiaque et de l’hypertrophie dans un modèle de souris sénescentes (données non publiées).
d. Sepsis
Comme nous l’avons vu précédemment, les cibles thérapeutiques et les traitements dans le sepsis ont souvent échoué démontrant la complexité de cette pathologie combinant dysfonctions d’organes et troubles métaboliques. Peu d’équipes se sont intéressées au rôle de PTP1B dans le sepsis. Nous pouvons citer l’étude de Lyu et al. qui montre que le taux de PTP1B dans le cerveau augmente
- 86 -
après une injection de LPS chez le rat, entraînant une surexpression des ERO et une diminution du potentiel de membrane mitochondriale. Ces résultats suggèrent un rôle de PTP1B dans la dysfonction mitochondriale cérébrale induite par le LPS 415. Une étude portant sur la délétion myéloïde de PTP1B
montre que ces animaux présentent une diminution des dommages hépatiques associés à une diminution de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via une amélioration de la voie de signalisation STAT3, dans un modèle de LPS injecté à faible dose 416. À l’inverse, dans une autre étude,
les auteurs montrent que l’oxydation de PTP1B contribue à l’apparition d’une dysfonction vasculaire pulmonaire via une perturbation des jonctions adhérentes intra-cellulaires dans un modèle in vitro de cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires de rat en présence de LPS 417. Ainsi cette étude
tend à montrer l’intérêt de l’expression de PTP1B dans la préservation de la fonction endothéliale au cours du sepsis. De même, il a été démontré que PTP1B est un régulateur négatif de TLR via une inhibition de la transcription des facteurs MyD88 et TRIF impliqués dans la production des cytokines pro-inflammatoires. Cette étude est donc en faveur de l’expression de PTP1B dans les mécanismes inflammatoires 418.
Ainsi, notre laboratoire s’est intéressé à l’effet de la délétion génétique ou de l’inhibition pharmacologique de la PTP1B dans un contexte de choc endotoxinique induit par injection de LPS. Les travaux de thèse du Dr. David Coquerel ont montré que l’administration de LPS favorise la diminution de l’expression de NOSe via une baisse de l’activation d’Akt. La délétion génétique de PTP1B permet de restaurer la phosphorylation d’Akt et donc l’expression de NOSe limitant le phénomène de dysfonction endothéliale. Cette délétion génétique réduit également la mortalité et la dysfonction cardiovasculaire via une réduction significative de l’inflammation cardiovasculaire 65.
Cependant, malgré les troubles métaboliques présents dans le syndrome septique et le rôle décrit de PTP1B dans le métabolisme glucidique, aucune étude de l’effet de la délétion de PTP1B dans le sepsis et précisément sur les troubles du métabolisme glucidique n’a été réalisée jusqu’alors. Au vu des travaux du Dr. David Coquerel montrant l’implication de la voie de signalisation Akt dans le modèle septique, il apparaissait donc utile et nécessaire de s’intéresser à cette voie de signalisation activée par l’insuline qui a donc fait l’objet de mon travail de thèse et dont les résultats seront discutés dans la partie suivante.
L’ensemble des voies de signalisation impliquant la PTP1B en conditions physiologiques et pathologiques est résumé dans la figure 30. Ainsi, la PTP1B étant directement impliquée dans de nombreuses pathologies, son inhibition apparait comme une cible thérapeutique potentielle faisant l’objet de nombreuses études concernant à la fois des méthodes d’inhibition pharmacologique ou de délétion génétique.
- 87 -
Figure 30 : Voies de signalisation physiologiques et pathologiques régulées par la PTP1B dans le système cardiovasculaire.
La PTP1B est un régulateur négatif des récepteurs tyrosine kinases, notamment du RI et du VEGFR2.
(A) En conditions physiologiques, l’endocytose suivant l’activation des récepteurs tyrosine kinase suite à la liaison avec leurs ligands est responsable de l’activation de signaux de survie (Akt, MAPK) et de production de NO. Le NO exerce une régulation négative sur l’activité de la PTP1B via la nitrosylation transitoire du site actif permettant d’amplifier la réponse induite par l’activation des récepteurs tyrosine kinase ainsi que la vasodilatation. La localisation de PTP1B à la membrane du réticulum endoplasmique permet une régulation fine de la réponse aux protéines non repliées (UPR), connue pour être un potentialisateur du développement des maladies métaboliques et cardiovasculaires.
(B) En conditions pathologiques, comme le diabète, l’obésité, l’inflammation ou l’infarctus du myocarde, la PTP1B est surexprimée, renforçant son action négative sur les récepteurs tyrosine kinase, aggravant l’insulino-résistance, la vasodilatation NO-induite et l’insuffisance cardiaque.
Figure issue de Thiébaut et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2016 419.