Rôle général des miRs dans la néovascularisation

Pour examiner l’importance des miRs dans la néovascularisation, les premières études ont investigué l’impact de la délétion de dicer, une enzyme essentielle pour la maturation des miRs. Les résultats ont démontré que la perte de dicer chez la souris menait à une défaillance de vascularisation et à la mort des embryons (Yang et al. 2005; Bernstein et al. 2003). Depuis ce temps, plusieurs miRs possédant des propriétés pro- et anti-angiogéniques ont été identifiés et sont appelés les angiomiRs (Wang and Olson 2009) (figure 35). Comme dans l’athérosclérose, les angiomiRs vont réguler la néovascularisation de plusieurs façons. Ils vont cibler différents gènes impliqués dans plusieurs processus de l’angiogenèse et de la vasculogenèse. Au niveau de l’angiogenèse, ces miRs peuvent agir en modulant l’expression de divers gènes codants pour des facteurs angiogéniques. Ils peuvent aussi agir en modulant l’expression de gènes codants pour des médiateurs impliqués dans les voies de signalisation angiogénique des ECs (ex. migration, prolifération, formation de tubule et stabilisations) (Wang and Olson 2009). Les miRs vont aussi affecter la vasculogenèse en modulant l’expression de gènes impliqués dans la mobilisation et le recrutement des PACs aux tissus, mais aussi, en modulant l’activité fonctionnelle des PACs (Jakob and Landmesser 2012). Le rôle des miRs dans l’angiogenèse est documenté dans plusieurs modèles in vitro et in vitro mais principalement dans un contexte d’angiogenèse tumoral. Leur rôle spécifique dans un contexte d’angiogenèse physiologique et d’ischémie est moins bien défini. Également, l’influence des facteurs de risques cardiovasculaires sur la modulation des angiomiRs n’est pas bien connue. Les sous-sections suivantes visent à décrire les fonctions de différents miRs lors de la néovascularisation.

Figure 35. Principaux miRs et cibles validées régulant des processus angiogéniques. Figure adaptée de : (Landskroner-Eiger, Moneke, and Sessa 2013)

7.7.1. Régulation de l’angiogenèse et des PACs par les miRs : mécanismes et

études animales

Plusieurs études ont démontré que les miRs présentent des profils d’expression spécifiques aux tissus ou aux types cellulaires (Sood et al. 2006; He et al. 2012). La première grande étude liée au profil d’expression des miRs dans les ECs a été effectuée in vitro, dans un modèle de HUVECs. Lors de cette étude, 15 miRs fortement exprimés ciblant des facteurs

angiogéniques ont été identifiés (Poliseno et al. 2006). Par la suite, certains miRs ayant un profil d’expression associé à des cibles angiogéniques ont été confirmés dans diverses études (Suarez et al. 2007; Kuehbacher et al. 2007).

Parmi les miRs les mieux documentés dans l’angiogenèse, nous retrouvons les miRs anti-angiogéniques -221/222 connu pour cibler c-KIT, un récepteur angiogénique du ligand CSF. Le c-KIT est connu pour favoriser la survie, la migration et la formation de tubules par les HUVECs (Matsui et al. 2004; Poliseno et al. 2006). La surexpression des miR-221/222 dans les HUVECs mène à une diminution de la migration et de la formation de tubules en réponse au CSF, mais aussi, à une diminution de l’expression d’eNOS (Suarez et al. 2007; Poliseno et al. 2006). De façon inverse, l’expression des miR-221/222 exerce un rôle pro-angiogénique et stimule la prolifération des cellules tumorales en ciblant le gène suppresseur de tumeurs p27 (le Sage et al. 2007). Collectivement, ces résultats montrent que l’action des miRs est spécifique au type cellulaire et au contexte pathologique. Les miRs let-7f et -27 b sont documentés comme étant des miRs pro-angiogéniques. Ils stimulent la migration, la prolifération et la formation de tubules in vitro, mais aussi, ils induisent l’angiogenèse chez la souris (Dhahri et al. 2017; Veliceasa et al. 2015; Melo and Kalluri 2012). Comme il a été décrit précédemment, le miR- 126 est le plus important pour l’intégrité et la fonction endothéliale. In vitro, le miR-126 régule positivement la migration et la prolifération des ECs, stabilise les tubules et régule positivement l’expression de facteurs angiogéniques clés comme le VEGF et bFGF (Wang et al. 2008b; Fish et al. 2008). In vivo, différents modèles de souris ko pour le miR-126 montrent une défaillance de néovascularisation (Kuhnert et al. 2008; Fish et al. 2008). Le miR-92a est un autre miR anti- angiogénique largement documenté. In vitro, il est connu pour réguler négativement la formation de bourgeons angiogéniques, la formation du réseau tubulaire et la migration des ECs. De plus, l’injection d’un anti-miR-92a chez la souris stimule la néovascularisation suite à une ischémie (Bonauer et al. 2009).

Le rôle des miRs lors de la modulation de la vasculogenèse postnatale est moins caractérisé que l’angiogenèse. Toutefois, plusieurs études ont démontré que les miRs vont influencer la mobilisation et le recrutement des PACs ainsi que leur activité angiogénique

augmentée et est corrélée à une augmentation la sénescence. De façon intéressante, l’inhibition du miR-22 in vitro permet de restaurer la fonction des PACs âgés (Zheng and Xu 2014). Le miR-21 peut diminuer la capacité de migration et de prolifération des PACs, et augmenter les niveaux intracellulaires de ROS (Fleissner et al. 2010; Zuo et al. 2015). La surexpression du miR-34a mène à la sénescence des PACs et diminue leur capacité angiogénique (Zhao, Li, and Chen 2010). D’autres études ont démontré que l’expression des miR-221/222 est augmentée dans le sang des patients présentant des pathologies des artères coronaires, et est corrélée à une diminution du nombre de PACs circulants. Il est aussi documenté que la diminution de ces deux miRs par l’atorvastatin, un hypocholestérolémiant, corrèle avec la récupération du nombre de PACs circulants (Minami et al. 2009). Chez la souris, le miR-150 est connu pour réguler la mobilisation des PACs en ciblant CXCR4 (Tano, Kim, and Ashraf 2011). Le miR-126 est aussi documenté pour réguler la mobilisation des cellules progénitrices SCA-1+/LIN- en condition d’ischémie en ciblant le SDF-1 (van Solingen et al. 2011). Finalement, l’expression du miR-223 est associée à une dysfonction des PACs par une augmentation du stress oxydant (Wang et al. 2016; Qu et al. 2015).