Les différentes théories sur l’origine de l’athérosclérose

Depuis près d’un siècle, plusieurs théories ont été postulées pour expliquer les différents mécanismes à l’origine de l’athérosclérose. Encore aujourd’hui, les mécanismes exacts demeurent partiellement définis. Parce que l’athérosclérose est un processus dynamique, complexe et multifactoriel, aucune théorie n’est vraiment exclusive, mais plutôt complémentaire. Au cours des dernières années, les trois hypothèses les plus acceptées pour expliquer les mécanismes de l’athérogénèse sont l’hypothèse de la réponse à l’injure, l’hypothèse de la modification oxydative des LDL et l’hypothèse inflammatoire. Collectivement, les mécanismes associés à ces trois hypothèses sont reliés et impliquent des évènements inflammatoires dans tous les stades de l’athérogénèse. De façon générale, les différentes théories permettent de mettre en lumière tous les mécanismes conceptuels importants de la genèse de la plaque. Les sections suivantes vont discuter des trois hypothèses de l’athérosclérose et de divers éléments clés impliqués dans les mécanismes sous-jacents.

4.3.1. L’hypothèse de la réponse à l’injure

Une des premières hypothèses expliquant le développement de la plaque athérosclérotique a été postulée par Ross et ses collègues en 1973. Cette théorie implique des injures à l’endothélium favorisant une dénudation à l’origine de l’athérosclérose. Cette dégénérescence endothéliale mène ensuite à l’adhérence et à l’agrégation des plaquettes aux sites d’injures, conduisant à un micro-environnement pro-coagulant. Durant ce processus, des facteurs mitogènes sont sécrétés des plaquettes permettant la prolifération des SMCs de l’intima et une déposition de lipides intra- et extracellulaires (Ross, Glomset, and Harker 1977). Au début des années 2000, la théorie a été raffinée et remplacée par l’équivalent du terme dysfonction endothéliale. De façon moderne, la perte des fonctions physiologiques de l’endothélium par diverses injures génétiques et environnementales mène à une réponse compensatoire favorisant un phénotype pro-athérogénique. Pour résumer, similairement à la théorie de la dénudation endothéliale, la dysfonction endothéliale cause l’adhésion des leucocytes et des plaquettes menant à un phénotype pro-coagulant. De plus, la dysfonction endothéliale est caractérisée par une réponse inflammatoire favorisant le recrutement des monocytes à l’endothélium, ainsi que la migration et la prolifération des SMCs (Widlansky et al. 2003; Bonetti, Lerman, and Lerman 2003).

4.3.2. L’hypothèse de la modification oxydative des LDLs

4.3.2.1. Historique

La théorie de la modification oxydative des LDLs dérive de l’hypothèse de la réponse à la rétention émise par Williams et Tabas en 1994. En effet, basé sur le travail de nombreux chercheurs, les auteurs postulaient que la rétention des LDL dans la paroi des artères était le processus initiateur de l’athérosclérose (Williams and Tabas 1995). En effet, cette rétention des LDLs dans l’espace sous-endothélial était associée au déclenchement d’une réponse inflammatoire et à la formation de cellules spumeuses (Williams and Tabas 1995). Cette hypothèse était basée sur plusieurs évidences impliquant des expériences dans des modèles animaux. Par exemple, une rétention de LDL formant des micro-agrégats dans la paroi artérielle était observée deux heures après une injection de LDL chez le lapin (Nievelstein et al. 1991). Cette rétention était localisée dans des sites connus pour le développement de plaques

athérosclérotiques (Schwenke and Carew 1989). Également, il a été documenté que l’initiation de l’athérosclérose était diminuée en présence de faible concentration d’ApoB, une lipoprotéine associée aux LDLs (Mills and Taylaur 1971). Toutefois, d’autres études ont confirmées par la suite qu’une simple rétention de LDLs dans la paroi des artères n’était pas suffisante pour initier le processus athérogénique. En effet, des observations in vitro ont démontré que les LDLs n’étaient pas internalisés par les macrophages et que les récepteurs aux LDLs n’étaient pas responsables de la formation de cellules spumeuses (Goldstein and Brown 1977). D’un point de vue mécanistique, le récepteur des LDLs sous forme native possède un site de liaison reconnaissant l’ApoB des LDLs ou l’ApoE des VLDL. Le récepteur est aussi soumis à une régulation négative empêchant son expression lorsque la concentration de cholestérol intracellulaire est supérieure à un seuil critique. Or, ce mécanisme expliquait que les LDLs sous forme native n’étaient pas associés à la formation de cellules spumeuses qui requiert une accumulation excessive de lipides (Stocker and Keaney 2004). Collectivement, ces résultats suggéraient l’implication d’un autre récepteur reconnaissant des formes modifiées de LDL (Goldstein et al. 1979). Par la suite, une étude de Steinberg et ses collègues montrait que les LDLs subissant des modifications oxydatives étaient associés à une augmentation des cellules spumeuses et de l’athérogénèse (Steinberg et al. 1989).

4.3.2.2. Mécanismes

L’hypothèse de la réponse à la modification oxydative des LDLs peut être décrite comme suit (figure 10) : les LDL pénètrent et s’accumulent dans l’espace sous-endothélial des artères pour ensuite subir des modifications oxydatives par diverses sources environnementales, intracellulaires et enzymatiques. Le degré d’oxydation peut être minimal ou majeur et influencer la reconnaissance des LDLs par leurs récepteurs. Les LDL oxydés minimalement sont encore reconnus par les récepteurs aux LDLs natifs, alors que les LDLs fortement oxydés sont reconnus par des récepteurs de type scavenger (Stocker and Keaney 2004). D’un point de vue structural, les LDLs doivent subir une modification oxydative entraînant un changement conformationnel de leur ApoB causant la perte de reconnaissance pour le récepteur aux LDLs qui est remplacé par les récepteurs scavengers (Brown et al. 1979).

Dans l’espace sous-endothélial, les oxLDL vont stimuler la production par les ECs de molécules tels que le MCP-1 et le VCAM-1 favorisant ainsi le recrutement et l’adhésion des

monocytes dans l’intima (Stocker and Keaney 2004). Les monocytes ayant pénétré l’intima vont se différencier en macrophages et être séquestrés dans l’espace sous-endothélial. Ces macrophages reconnaîtront les oxLDL par leurs récepteurs scavengers et vont ensuite internaliser de grandes quantités de lipides. Il est important de mentionner que la voie des récepteurs scavengers n’est pas régulée négativement et favorise une accumulation massive de lipides dans les macrophages formant les cellules spumeuses (de Winther et al. 2000). Les cellules spumeuses vont ensuite sécréter divers facteurs amplifiant la réponse inflammatoire, induisant la prolifération des SMCs et causant la dysfonction des ECs. La nécrose subséquente des cellules spumeuses va libérer diverses enzymes lysosomales, des débris cellulaires et d’importantes quantités de lipides. Tous ces processus vont favoriser la formation de la plaque athérosclérotique (Stocker and Keaney 2004).

Figure 10. Mécanismes et éléments clés associées au développement de l’athérosclérose : Explication dans le texte. Figure adaptée de : (Maiolino et al. 2013)