Rôle dans les fonctions cognitives, la mémoire, la plasticité synaptique

4.3.1.

Effets de l'activation périphérique de l'AMPK sur la mémoire

Il est connu que l’activité physique joue un rôle bénéfique dans les fonctions cognitives telles que la mémoire et l’apprentissage (Hillman et al., 2008). Etant donné que l’exercice physique nécessite énormément d’énergie et que le métabolisme énergétique musculaire est régulé par l’AMPK, certains chercheurs se sont demandés si l’AMPK pouvait jouer un rôle dans les effets bénéfiques que procurent l’exercice sur la mémoire. Des études réalisées par le groupe de van Praag ont permis de mettre en évidence que l’administration par injections intrapéritonéales (IP) d’AICAR durant 3 jours chez des jeunes (5 à 7 semaines) souris sédentaires permet d’améliorer la mémoire spatiale ainsi que l’endurance de ces souris (comparé à des souris non injectées) (Kobilo et al., 2014 ; Kobilo et al, 2011). En revanche, chez des souris âgées de 23 mois, il faut augmenter la durée des injections IP à 14 jours pour pouvoir retrouver cet effet bénéfique sur la mémoire montrant ainsi que les effets de l’AICAR sont dépendant de la durée du traitement et de l’âge des souris. De plus, des injections IP d’AICAR ont également été effectuées chez des souris transgéniques déficientes pour la sous-unité α2 de l’AMPK (AMPKα2-/-_{) musculaire et ont permis de montrer que dans ces conditions, l’AICAR} n’induit plus son effet protecteur sur la mémoire laissant ainsi suggérer que cet effet passe par l’AMPK au niveau musculaire ) (Kobilo et al., 2014). Une analyse de l’expression de certains gènes a

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également été effectuée par microarray et a révélé que dans l’hippocampe l’expression des gènes impliqués dans le développement et la plasticité neuronale dont notamment le BDNF est augmentée (Guerrieri and van Praag, 2015 ; Kim and Leem, 2016). Ces données sont consistantes avec les résultats montrant que lorsque l’AICAR est injecté durant une courte période (7 j) chez des jeunes souris, cela améliore la neurogenèse hippocampique en plus de la mémoire spatiale cependant, si les injections sont effectuées durant 14 j, ces effets sont perdus (Kobilo et al, 2011). On voit donc qu’en fonction de l’âge des souris et du temps d’administration du traitement, l’AICAR ne va pas avoir les mêmes effets. De plus, comme l’activateur AICAR a une très faible perméabilité pour passer à travers la barrière hémato encéphalique (BHE) (Marangos et al., no date), l’ensemble des résultats bénéfiques observés sur les fonctions cognitives semble plutôt être un effet indirect. Ces effets pourraient en effet être dus au relargage de myokines par le muscle (e.g. BDNF) qui peuvent passer à travers la BHE, accéder à l’hippocampe et ainsi induire l’amélioration des fonctions cognitives.

Outre l’exercice physique, la restriction calorique a également été montrée pour provoquer un effet bénéfique sur la mémoire. En effet, il a été mis en évidence que le fait d’induire une légère restriction calorique de 30 % chez des souris provoque une augmentation du niveau de phosphorylation de l’AMPK neuronale et permet d’améliorer les performances mnésiques de ces souris lors d’un test de mémorisation spatiale (Morris Water Maze) via la modulation de la voie AMPK/mTORC1 (Ma et al., 2018). Ces mêmes résultats ont également été montrés dans une étude de

Dagon et al. (Dagon et al., 2005). Toutefois, au cours de cette même étude, il est montré qu’une forte

restriction calorique de 60 % a pour conséquence d’entrainer une augmentation plus importante de l’activité de l’AMPK provoquant cette fois-ci une altération des performances cognitives ainsi qu’une apoptose neuronale. Ces effets sont également retrouvés lorsqu’ils injectent par IP l’AICAR durant 10 jours (Dagon et al., 2005).

L’ensemble de ces données montrent que la modulation pharmacologique de l’activité de l’AMPK pourrait jouer un rôle dans la modulation des fonctions cognitives et qu’en fonction de son temps d’activation, l’AMPK peut avoir des effets bénéfiques ou néfastes sur la mémoire. Par ailleurs, il est important de noter que dans ces travaux, seules des administrations périphériques de l’activateur de l’AMPK ont été effectuées. D’autres études visant à établir l’impact de l’AMPK sur la mémoire se sont intéressées à étudier l’effet d’une administration d’AICAR au niveau central sur les fonctions cognitives.

4.3.2.

Effets d'une activation centrale de l'AMPK sur la mémoire

Bien que la majeure partie des travaux consistant à administrer de l’AICAR par voie périphérique montrent que l’activation de l’AMPK pourrait avoir des effets bénéfiques sur la mémoire,

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d’autres études visant à activer l’AMPK au niveau central semblent à l’inverse mettre en évidence que l’activation de l’AMPK neuronale pourrait avoir un impact négatif sur les fonctions cognitives. Il a par exemple été démontré que le fait de réaliser chez des souris des infusions intra-hippocampiques d’AICAR durant des tests de mémorisation spatiale altère de façon significative leur performance à mémoriser l’emplacement d’une plateforme cachée (Dash et al, 2006). Ces résultats sont également observés lors d’infusions intra-hippocampiques avec un inhibiteur de la voie mTORC1 : la rapamycine. En revanche, l’administration de glucose qui provoque par conséquent l’inhibition de l’AMPK neuronale induit quant à elle une amélioration de la mémoire spatiale à long terme des souris. Par ailleurs, des résultats similaires ont également été obtenus en utilisant un autre type de test mnésique cité précédemment et dénommé le conditionnement contextuel par la peur. En effet, lorsqu’un conditionnement contextuel par la peur est effectué chez une souris, celui-ci provoque une diminution de l’activité de l’AMPK et une stimulation du complexe mTORC1 dans la région CA1 de l’hippocampe (Han et al., 2016). Cependant, lorsque des souris sont infusées avec la forme constitutivement active de l’AMPK ou avec AICAR, cela provoque une altération de leur mémorisation par la peur à long terme qui est associée à une inhibition de la voie mTORC1 (Han et

al., 2016). Ces données semblent ainsi montrer que dans le cerveau, l’AMPK pourrait être un

régulateur négatif de la plasticité neuronale et de la mémorisation par la peur. Enfin, l’AMPK a également été montrée pour jouer un rôle néfaste sur la phase tardive de la potentialisation à long terme (L-LTP) qui nécessite la formation de protéines par la voie mTORC1. En effet, des études d’électrophysiologie menées à partir de coupes d’hippocampes incubées ou non avec des drogues permettant d’activer l’AMPK telles que le 2-deoxyglucose, la metformine et l’AICAR ont mis en évidence que l’activation d’AMPK dans ces conditions empêche le maintien de la L-LTP mais ne joue pas sur la précoce (E-LTP) qui elle ne nécessite que la synthèse protéique de novo (Potter et al., 2010).