Résultats des études cliniques avec le S18886

On a évalué l'effet de S 18886, un antagoniste spécifique du récepteur du thromboxane A2, sur la fonction endothéliale chez les patients atteints de pathologies coronariennes.[210]

a. Méthodes

Vingt patients atteints de coronaropathie stable traités avec 100 mg / jour d'aspirine ont été évalués dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Douze patients ont reçu une dose orale unique de 10 mg S 18886, et huit patients ont reçu un placebo. Avant et après 60 min une dose orale unique de S 18886, soit un placebo, la vasodilatation médiée par le flux (FMD) a été évaluée en utilisant un dispositif d'écho-traçage. La pléthysmographie d’occlusion veineuse a été utilisée pour évaluer les effets sur le débit sanguin avant-bras (FBF) après une perfusion de l'artère brachiale par l'acétylcholine (ACh), nitroprussiate de sodium (SNP), ou la norépinéphrine avant et après traitement.

b. Résultats

1. la dilatation médiée par le flux de l’artère brachial

les Diamètres de l’artère brachiale enregistrés au départ dans le groupe S 18886 et le groupe placebo s'est établie à 5,48 ± 0,47 et 5,32 ± 0,34 mm, respectivement, au cours de la phase de contrôle et est resté inchangé (5,24 ± 0,56 et 5,17 ± 0,59 mm) après le traitement. la dilatation mediée par le flux de L'artère brachiale n'a pas non plus au départ été différente entre le S 18886 et le groupe placebo (2,50 ± 1,14% vs 2,46 ± 0,76%, respectivement, p = NS). Après l'administration de S 18886, la dilatation de l’artère brachiale a augmenté de 50% (2,50 ± 1,14% à 3,84 ± 1,80%, P = 0,01), alors qu'elle est restée inchangée

Figure 42

Les variations La dilatation médiée par le flux (FMD) en réponse à une hyperémie. Les valeurs de cette dilatation (exprimées en pourcentage de l'augmentation de l'hyperémie artère brachiale diamètre ci-dessous) sont présentées avant et après traitement avec placebo ou S 18886. P = 0,01 pour les comparaisons des valeurs de prétraitement à des valeurs post-traitement dans le groupe S 18886. .[210]

2. Les mesures de FBF(débit sanguin de l’avant bras) utilisant VOP(pléthysmographie d'occlusion veineuse)

Les mesures de référence ne diffèrent pas entre les S 18886 et le groupe placebo (Fig. 43). La ligne de base moyenne des valeurs FBF ont été de 1,9 ± 0,8 et 2,0 ± 0,5 ml / min pour 100 ml dans le S 18886 et le groupe placebo, respectivement (Fig. 43). Les augmentations de la FBF (exprimées en unités arbitraires ASC moyenne) ont été 499,8 ± 265,2 482,0 ± 259,6 et avec ACh et 3,78 ± 1,16 et 4,10 ± 0,69 avec SNP pour le S 18886 et le groupe placebo, respectivement. La diminution de la FBF avec la norépinéphrine ont été similaires dans le groupe S 18886 (1255,9 ± 558,2) et le groupe placebo (1548,1 ± 469,5).

Figure 44 La circulation sanguine avant-bras (FBF) en réponse à des variations à la

perfusion de nitroprussiate de sodium artère brachiale (SNP). Le Nitroprussiate de sodium (0,5 et 1,0 pg / min) a été perfusé dans l'artère brachiale, et les variations FBF (exprimée en ml / min pour 100 ml) ont été enregistrées par pléthysmographie d'occlusion veineuse. Les variations FBF sont présentées avant et après 18 886 S (en haut) ou un placebo (en bas). L'analyse statistique a été réalisée sur l'aire sous la courbe de la FBF. Aucune différence significative n'a été observée entre les valeurs post-traitement enregistrées dans le S 18886 et le groupe placebo (analyse de covariance)

Figure45. Flux sanguin de L'avant-bras d (FBF) en réponse aux variations de perfusion de

l’ artère brachiale par la norépinéphrine (NE). La norépinéphrine (100, 500 et 1000 pmol / min) a été perfusée dans l'artère brachiale, et les variations FBF

Ni S 18886, ni placebo n’ont modifié les valeurs de base FBF (Fig. 43). La réponse vasodilatatrice à l'ACh, qui a considérablement augmenté après traitement avec S 18886, est restée inchangée après l'administration de placebo. Comme le montre la figure 43, l'ACh induit l’augmentation de la FBFchez le groupe S 18886 (exprimée en moyenne AUC) qui était plus importante après la prise qu'avant le traitement (849,3 ± 590,0 vs 499,8 ± 265,2, respectivement, p = 0,02). La comparaison des valeurs enregistrées après le traitement ont montré que la réponse de la FBF à l’ ACh a été significativement plus forte chez les S 18886 groupe que dans le groupe placebo (849,3 ± 590,0 vs 508,7 ± 293,9, respectivement, p = 0,03 par ANCOVA). Contrairement à la vasodilatation induite par l'ACh, SNP(nitroprussiate de sodium )et la norépinéphrine n’ont pas été siginficativement affectés par le traitement S 18886 (ANCOVA) (Figure 44 et Figure 45). .[210]

Les présents résultats fournissent un soutien supplémentaire de la possibilité que la déficience de la relaxation endothélium-dépendante chez les patients souffrant d'athérosclérose peuvent être mis en parallèle par une propension à la libération des agonistes des récepteurs TP. La nature précise de ces agonistes et les mécanismes impliqués dans leur production doivent encore être élucidés. Cela peut expliquer en partie la résistance à l'aspirine, qui est associée à un risque accru d'infarctus du myocarde et de décès cardiovasculaires. Ceci suggère que les antagonistes du recepteur TP peuvent être candidats à d'autres essais pour évaluer les avantages potentiels de l'athérosclérose.

III. INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES : A. Dipyridamole : nouvelle qualité

Les premières utilisations cliniques du dipyridamole concernaient ses effets antiagrégants plaquettaires à une époque où l’arsenal des médicaments antiagrégants se limitait à l’aspirine. Ainsi, dans les années 1960, la combinaison aspirine dipyridamole avait montré sa supériorité sur la monothérapie pour le maintien de la perméabilité des pontages aortocoronaires veineux en postopératoire et à plus long terme. Néanmoins, son utilité antiagrégante dans le monde de la cardiologie interventionnelle a vite été dépassée par l’avènement des thiénopyridines et la démonstration de son absence d’efficacité dans la prévention des resténoses intrastent vs placebo [211].

Récemment, l’intérêt de la molécule a refait surface dans le domaine neurologique, plus pour ses effets sur le mur vasculaire que pour ses vertus antiagrégantes. Ainsi, alors que l’étude MATCH montrait l’absence de bénéfice d’une association de clopidogrel à l’aspirine en prévention secondaire des évènements cardiovasculaires chez les patients aux antécédents d’AVC/AIT (accident ischémique transitoire) [212],l’association dipyridamole aspirine a montré un bénéfice en terme de réduction des évènements vasculaires,

Par ailleurs, ses effets directs et indirects sur le mur vasculaire pourraient déterminer de nouvelles applications à la molécule dans le monde de la pathologie athéroscléreuse

B. Cilostazol

L'adhésion des plaquettes à la paroi des vaisseaux sanguins et l'agrégation sont de cruciales événements physiologiques dans la thrombose et l'hémostase. L'accumulation excessive des plaquettes sur les sites de rupture de la plaque athéroscléreuse cause l’occlusion des vaisseaux sanguins et conduit à une ischémie. En outre, des agrégats de plaquettes communiquent des substances agissant sur les tissus vasculaires tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) qui induisent l'hyperplasie intimale. Ces phénomènes sont responsables de maladies cardiovasculaires ischémiques tels que les syndromes coronariens aigus, maladies artérielles périphériques. Afin de traiter les maladies ischémiques résultant de l'agrégation plaquettaire, de nombreux types de médicaments antiagrégants plaquettaires sont largement utilisés dans plusieurs situations.[214] cliniques

le Cilostazol (Pletal) (Fig.46) est un inhibiteur oral sélectif phosphodiestérase des nucléotides cycliques 3 (PDE3) avec une action antiplaquettaire, vasodilatatrice, et antimitogène. [215-216] Cilostazol a été utilisé en clinique pour le traitement des maladies occlusives chroniques artérielles périphérique et d'AVC dans 13 pays, y compris le Japon, les États-Unis et le Royaume-Uni. Cilostazol a d'abord été approuvé au Japon en 1988 et a -ultérieurement été approuvé dans 12 autres pays. Aux États-Unis, cilostazol a été cliniquement étudié depuis 1993 chez les patients souffrant de claudication intermittente, et il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 1999 pour cette indication.