Résultats cliniques

En vertu des effets pharmacologiques décrits précédemment, cilostazol a montré son efficacité dans divers troubles cliniques de thrombose et d’insuffisance circulatoire.

a .Prévention de la récidive de l'infarctus cérébral

Pour évaluer l'efficacité de la prévention cilostazol dans la récidive d'infarctus cérébral, une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo - la prévention des AVC Cilostazol étude (CSPS) - a été réalisée de 1992 à 1996 et inclut 1095 patients. [251] ces patients ont été randomisés pour recevoir le cilostazol (100 mg deux fois par jour) ou un placebo pendant au moins 1 an et jusqu'à 5 ans (durée moyenne de traitement, 632 jours). Le principal résultat de la récidive de l'infarctus cérébral (fatal et non fatal) est représenté sur la Fig. 49. L’infarctus cérebral récidivait dans 30 des 526 patients (5,7%) Cilostazol était reçu dans 57 des 526 patients (10,8%) recevant le placebo. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,0149), avec une réduction du risque relatif de 41,7%. Le taux annuel de récurrence était de 3,37% dans le groupe cilostazol et 5,78% dans le groupe placebo. Dans le procès de l'EFPC, il y avait quatre grandes manifestations hémorragiques (trois hémorragies cérébrales et une hémorragie sous-arachnoïdienne) dans le groupe cilostazol et sept (hémorragies cérébrales) dans le groupe témoin. Les effets indésirables de la tendance au saignement à l'exclusion des grands mentionnés précédemment sont des épisodes hémorragiques qui ont été signalés chez 2,8% (15/526) des patients traités par cilostazol et de 2,1% (11/526) des contrôls, une différence non significative. Ces résultats concernant les événements

mg / jour), l'aspirine (330 mg / jour), et ticlopidine (300 mg / jour) ont été administrées à 10 hommes en bonne santé pour 3 jours aux doses respectives et a révélé avoir un effet antiagrégant plaquettaire. Avant et après l’administration, le temps de saignement, et les volumes sont mesurés avec un appareil de test de temps de saignement quantitatif. Une petite incision (1 mm de profondeur et 1 cm de long) a été faite sur l'avant-bras par le Simplate et a été couverte par une petite tasse. Un sérum physiologique a été en permanence par fusion dans la tasse. La quantité d'hémoglobine de l'incision a été continuellement mesurée afin de mesurer quantitativement le temps de saignement en calculant le volume. Les temps de saignement ont évolué comme suit (avant et après traitement): 359,0 ± 95,8 à 646,0 ± 248,0 secondes pour l'aspirine, 323,3 ± 99,9 à 528,7 ± 180,2 secondes pour la ticlopidine, et 313,0 ± 112,5 à 343,3 ± 154,0 secondes pour cilostazol. Le volume sanguin avant et après administration de l'aspirine, la ticlopidine, et le cilostazol étaient de 14,5 ± 4,9 et 30,2 ± 18,8 pi, 12,5 ± 5,0 et 19,2 ± 7,2 pi, et 12,4 ± 5,2 et 13,4 ± 6,8 pi, respectivement. Le temps de saignement et le volume ont été significativement modifiés après administration de l'aspirine et la ticlopidine. En revanche, cilostazol a montré le même effet antiplaquettaire que l'aspirine et la ticlopidine dans la même étude mais n'a pas modifié significativement le temps de saignement ou le volume.L'effet du cilostazol sur la progression de la sténose artérielle intracrânienne (IAS) a été étudié chez 135 patients présentant une sténose symptomatique aiguë dans le segment M1 de MCA ou de l'artère basilaire randomisés pour recevoir soit cilostazol (200 mg / jour) ou un placebo pendant 6 mois. L'aspirine (100 mg / jour) a été donnée à tous les patients. La

sténose artérielle intracrânienne a été évaluée par angiographie par résonance magnétique et TCD au moment du recrutement et 6 mois plus tard. Dans le groupe cilostazol, 3 (6,7%) de 45 IAS symptomatique ont progressé et 11 (24,4%) ont régressé. Dans le groupe placebo, 15 (28,8%) des IAS symptomatique ont progressé et 8 (15,4%) ont régressé. La Progression des IAS symptomatiques dans le groupe cilostazol était significativement plus faible que dans le groupe placebo (p = 0,008).

b. Claudication intermittente dans l’Occlusion artérielle

En utilisant le critère primaire d'un maximum de distance de marche sur un tapis roulant, l'efficacité du cilostazol pour le traitement de claudication intermittente à cause d’ insuffisance du débit sanguin de membre inferieur .l’efficacité a été évaluée dans les États-Unis depuis1993.[252] Dans un essai clinique à cet effet, la distance absolue de claudication (ACD) a été mesurée chez 239 patients

Figure50. Effet du cilostazol sur la distance de marche maximale chez les patients souffrant

Avec occlusion artérielle chronique périphérique qui ont reçu le cilostazol (200 mg / jour) ou placebo pendant 12 semaines. le perimètre de marche a augmenté de 47,0% dans le groupe cilostazol (119 patients) et de 12,9% dans le groupe placebo (120 patients) (p <0,001 ). Ce résultat semble être associé avec effet vasodilatateurs du cilostazol sur l'artère fémorale.

Sur la base de ces résultats et ceux de sept autres grands essais cliniques (Fig.50), le cilostazol orale a obtenu l'approbation par la FDA en Janvier 1999 pour le traitement des divers symptômes chez les patients souffrant de claudication intermittente. ne métaanalyse des résultats de ces huit essais à répartition aléatoire, contrôlés versus placebo a été effecuée. [254] La méta analyse a examiné l'effet du cilostazol sur la qualité de la douleur et la distance maximale à pied, la mesure de la qualité de vie (QV), et des effets néfastes chez 2702 patients stables et modérés, d'une claudication sévère. Le traitement a varié de 12 à 24 semaines.le traitement par Cilostazol augmente les distances de marche maximales et sans douleur de 50 et 67%, respectivement.Dans l’analyse en sous groupe, cilostazol a augmenté sans douleur les distances maximales de la même façon chez les hommes et les femmes, chez les patients âgés et les jeunes, et chez les patients diabétiques et non diabétiques. Les évaluations ont révélé une qualité de vie améliorée pour les scores du bien-être physique.les patients traités par le Cilostazol ont signalé plus une incidence de maux de tête, troubles intestinaux, et les palpitations par rapport aux patients ayant reçu des

c. La resténose après angioplastie et implantation de stent

La resténose après angioplastie et le stent semble être le résultat, au moins en partie, de la prolifération des tissus vasculaires .Dans la plupart des essais cliniques, l'aspirine et la ticlopidine n'ont pas montré un clair bénéfice dans la prévention de ce type de resténose. Cependant,le cilostazol a démontré dans de nombreuses études pour prévenir la resténose son effet inhibiteur sur la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires .

Kunishima et al. [255] ont étudié les effets de cilostazol et de l'aspirine sur la resténose environ 5 mois après l'implantation du stent. Le diamètre minimal de la lumière (MLD) au moment du suivi était de 2,34 ± 0,74 mm dans le groupe cilostazol (200 mg / jour, n = 28 patients avec 35 lésions) et 1,89 ± 1,08 mm dans le groupe aspirine (81 mg / jour, n = 37 patients avec 41 lésions), révélant une dilatation significative dans le groupe cilostazol. Le taux de resténose a été de 8,6% dans le groupe cilostazol comparativement à 26,8% dans le groupe aspirine. Cette étude suggère que l'administration de cilostazol seul après l'implantation d'un Stent intracoronarien Palmaz- Schatz est utile pour la prévention de la resténose .

Tsuchikane et al. [256] ont étudié l'effet du cilostazol et de l'aspirine sur la resténose après angioplastie pendant 3 mois. la perte tardive, qui a été calculée comme la différence entre post-PCI et MLD au suivi angiographie, était de 0,15 ± 0,45 mm chez 123 patients traités avec cilostazol (200 mg / jour) et 0,45 ± 0,52 mm dans les 129 patients traités avec l'aspirine (250 mg / jour) (p <0,0001). Le taux de resténose angiographique, définie comme une sténose de suivi au diamètre supérieur à 50%, était significativement plus faible dans le groupe cilostazol (17,9 vs 39,5%, p <0,0001), ce qui a démontré l'efficacité de

Dans une étude menée par Ochiai et al., [257] l'aspirine (81 mg) a été administrée à tous les patients qui ont reçu des stent Palmaz -Schatz dans les 12 heures après un infarctus myocardique aigu, et les patients ont été randomisés pour recevoir cilostazol (200 mg / jour pendant 6 mois) ou la ticlopidine (200 mg / jour pendant 1 mois) pour prévenir la thrombose subaiguë de la pose du stent. Les résultats cliniques et angiographiques à 6 mois ont été analysés. la perte tardive était de 0,49 ± 0,40 mm dans le groupe cilostazol et 0,88 ± 0,52 mm dans le groupe ticlopidine. Les taux de resténoses étaient de 0 et 20%, respectivement (p = 0,05), démontrant l'effet inhibiteur du cilostazol sur la resténose. Dans une autre étude chez des patients qui ont été implantés avec un stent Palmaz-Schatz, [246] les patients ont reçu du cilostazol 200 mg / jour 58 et d’autres patients ont reçu la ticlopidine 200 mg / jour (la dose standard au Japon) pour 6 mois.82 la perte tardive dans le cilostazol et dans le groupe de la ticlopidine était de 0,58 ± 0,52 et 1,09 ± 0,65 mm, respectivement (p <0,0001). Le taux de resténose a été significativement plus faible dans le groupe cilostazol (16 vs 33%, p = 0,0044). L’Analyse des résultats à 6 mois (total 1 -suivi d'un an) ont montré que le taux de revascularisation du vaisseau cible à 1 an était de 23% dans le groupe cilostazol et 42% dans le groupe ticlopidine (p = 0,03), aussi ce qui suggère que le Cilostazol est efficace dans la prévention de la resténose après pose de stent. D'autres études ont également rapporté cet effet inhibiteur du cilostazol sur la resténose après interventions coronaires. [258]

Le point primaire final est MLD de la première lésion stent après 6 mois; les critères secondaires comprennent MLD dans toutes les lésions,ce qui signifie un pourcentage de diamètre, la lésion cible de revasculartion, et les principaux points finaux angiographiques.

d. Effets indésirables

Les effets secondaires sont peu fréquents avec cilostazol, mais ils incluent des maux de tête, palpitations et la diarrhée. Cilostazol est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. l’absence d'effets secondaires hémorragiques induits par cilostazol dans le 1095 - patient de l'étude de l'EFPC est discutée

Ainsi le cilostazol pourrait trouver une place dans l’arsenal thérapeutique, en particulier chez les patients chez qui un stent actif a été implanté, et dont on connaît désormais les risques de thrombose de stent tardives à l’arrêt de la bithérapie [260] ; il permettrait ainsi un relais antiagrégant sans surcroît de risque hémorragique.

Par ailleurs, ses effets sur la resténose, probablement liés non pas à son action antiplaquettaire mais à son effet sur le relargage des cytokines par les cellules musculaires lisses et par les cellules endothéliales et par une potentielle facilitation de l’endothélialisation vasculaire, pourraient en faire un traitement de choix pour les défauts d’endothélialisation des patients ayant bénéficié de l’implantation d’un stent actif [261].

IV. INHIBITEURS DES RÉCEPTEURS PAR1 DE LA THROMBINE

Plusieurs de ces molécules sont en cours de développement, avec des phases précliniques prometteuses sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et des effets additifs antiathéroscléreux.

Le RWJ-58259 est une petite molécule qui possède une action spécifique sur les récepteurs PAR-1, et qui a montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine, une inhibition de la signalisation calcique et de la prolifération des cellules musculaires lisses ainsi qu’une prévention de la resténose induite par un ballon d’angioplastie in vivo chez le rat [118]. D’autres molécules ont récemment montré un effet antiagrégant plaquettaire puissant chez l’animal. Les développements chez l’homme sont en cours avec notamment le programme TRASCH 530348 qui est en train de randomiser plus de 29 000 patients soit allant bénéficier d’une angioplastie coronaire pour une maladie coronaire instable (TRACER, n = 10 000), soit stables en traitement de prévention secondaire de la maladie coronaire (TRA2P, n = 19 500) [130].