Discussion sur Résultats de l’étude PLATO :

À 12 mois, pour le groupe ticagrelor il existe un bénéfice significatif sur le critère principal, avec respectivement, 9,8 % contre 11,7 % pour le groupe clopidogrel (HR (IC 95 %) : 0,84 (0,77-0,92), p < 0,001). Il faut souligner une différence significative entre les 2 groupes, en faveur du ticagrelor,pour les décès cardiovasculaires et les infarctus du myocarde, respectivement, 4,0 %

versus 5,1 % (p = 0,001) et 5,8 % versus 6,9 % (p = 0,005). En revanche,

aucun impact n’a été retrouvé pour les accidents vasculaires cérébraux, 1,5 % versus 1,3 % (p = 0,22). De plus, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes pour les hémorragies graves (11,6 % versus 11,2 %, p = 0,43) (Fig. 33). La mortalité toute cause est également réduite de façon significative (4,5 % vs 5,9 %, p < 0,001).

Comme le prasugrel, comparativement au clopidogrel, le ticagrelor réduit significativement le taux d’infarctus du myocarde et de thrombose de stent, mais est associé à une augmentation des saignements majeurs non liés à un pontage aorto-coronarien (4,5 % versus 3,8 %, p = 0,03) [190]. C’est donc là que la comparaison des ces deux nouveaux agents s’arrête. Dans l’étude TRITON, le prasugrel a augmenté les saignements liés aux pontages aorto-coronariens, les saignements toutes cause et les transfusions, ainsi que les saignements fatals. En conséquence, la mortalité totale à 15 mois n’est pas

dont on sait que l’arrêt de la molécule s’accompagne d’un retour à une fonction plaquettaire normale en 2-3 jours [190]. Bien entendu, ces données demandent confirmation. Bien que le prasugrel et le ticagrelor n’aient pas été comparés directement, les deux agents inhibent 80 % ou plus de 20 pmol/l d’agrégation plaquettaire induite par ADP, comparativement à 40-50 % avec le clopidogrel [192,193,194]. Malgré les différences de design entre les études TRITON et PLATO, il existe peu de différences en termes d’efficacité sur la réduction des évènements ischémiques et de thromboses de stents entre les 2 molécules.

Fig. 33 Résultats PLATO comparant le clopidogrel au ticagrelor chez des patients

présentant un syndrome coronarien aigu sur les hémorragies graves Incidence

cumulative

Tableau 16 : résultats de l’étude plato [ 191] Ticagrelor Clopidogrel P= Patients(n) 9 333 9 291 Angioplastie /stent% 60,9 61,1 0,83 IDM% 5,8 6,9 0,005 AVC% 1,5 1,3 0,22 Décès cardiovasculaire CV (%) ^{4 5,1 0,001} Décés CV,IDM ,AVC% 9,8 11,7 < 0,001 Hemorragies majeures% 11,6 11,2 0,41

Hemorragies majeures non liées au pontage coronaire% 4,5 3,8 0,03 Hemorragies intracérebrales : Fatales% Non fatal%es 0,1 9,2 ^0,01 0,2 0,02 0,69 Dyspnée% 13,8 7,3 < 0,001 Bradycardie% Syncope% RR superieur à 3s au holter% 4,4 1,1 5,8 4 0,8 3,6 0,21 0,08 0,01

En revanche, il est notable que le ticagrelor réduit la mortalité toutes causes alors que le prasugrel a un effet neutre. Une des hypothèses avancée est que le

contribué à préserver le bénéfice en termes d’infarctus du myocarde et de thrombose de stent. En effet, la plupart des antiagrégants plaquettaires et antithrombotiques qui réduisent l’ischémie augmentent les saignements et réciproquement. L’étude ONSET-OFFSET confirme un recouvrement rapide de la fonction plaquettaire après arrêt de la molécule [193]. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire après 3 jours d’arrêt du ticagrelor est presque voisine de celle obtenue après 5 jours d’arrêt du clopidogrel. Sur le plan clinique les résultats des patients opérés d’une chirurgie de pontage de l’étude PLATO (PLATO-CABG) ont été présentés à l’ACC 2010, Cette sous étude s’intéressait aux 1 261 patients n’ayant pas arrêté la molécule dans les 7 jours précédant la chirurgie. Le taux de complications hémorragiques n’était pas différent entre les deux groupes, avec des taux élevés d’hémorragie majeure dans les deux groupes quelque soit la définition utilisée. On notait par ailleurs une diminution nette de la mortalité globale dans le groupe de patients traités par ticagrelor (9,7 % dans le groupe clopidogrel contre 4,7 % dans le groupe ticagrelor, p < 0,01). Ce bénéfice reste difficile à expliquer dans la mesure où les complications hémorragiques mais aussi le taux d’infarctus ne différaient pas entre les deux groupes. L’effet cardioprotecteur lié à l’action « adénosine like » de la molécule est une hypothèse avancée. De nouvelles données confirmant ce bénéfice sont attendues.

Enfin, dans un travail récent publié dans Circulation, James et al. ont évalué l’impact de l’insuffisance rénale sur les résultats de PLATO [194]. En effet, l’altération de la fonction rénale est associée à un pronostic moins favorable et à une augmentation du risque hémorragique et peut donc modifier

le rapport bénéfice/risque avec les traitements antiagrégants plaquettaires. Or, chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min (n = 3237), le ticagrelor a réduit significativement le critère principal,17,3 % contre 22,0 % pour le groupe clopidogrel (HR(IC 95 %) : 0,77 (0,65-0,90),

p < 0,001) mais également la mortalité, 10,0 % versus 14,0 % (HR(IC 95 %) :

0,72 (0,58-0,89)). Par contre, l’insuffisance rénale n’a eu aucun impact en terme de saignements qu’ils soient majeurs, et ou fatals, dans le groupe ticagrelor par rapport au groupe clopidogrel, respectivement, 15,1 % versus 14,3 % pour les saignements majeurs et/ou 0,34 % versus 0,77 % pour les saignements fatals. De plus, aucune interaction entre la clairance de la créatinine et le traitement n’a été identifiée.

Le ticagrelor et le premier nouvel antiagrégant, depuis deux décennies a avoir montré dans les SCA une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire ,et une réduction de la mortalité totale par rapport au clopidogrel sans augmentation des saignements majeurs .

B .5 Le typage génétique : théorie pouvant expliquer l’efficacité des nouveaux thiénopirydines

La pharmacogénétique est devenue un élément incontournable dans la compréhension des pathologies mais également de leurs prises en charge. Ainsi,

patients étudiés sont soit des témoins sains soit des post-SCA de la cohorte TRITON-TIMI 38. Chez les sujets sains recevant du clopidogrel, la présence d’un 1 ou 2 allèle(s) variant(s) pour le CYP2C19 était mise en évidence chez 27 % de la population étudiée, ces témoins avaient une réduction de 32,4 % de la concentration en métabolite actif du clopidogrel et une réduction de 9 % de l’agrégation plaquettaire maximale en réponse au clopidogrel par rapport aux homozygotes sauvages (p < 0,001). Parmi les sujets traités par clopidogrel dans TRITON-TIMI 38, les patients porteurs d’un 1 ou 2 allèle(s) variant(s) pour le CYP2C19 présentaient une augmentation significative du critère de jugement principal (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, ou AVC) par rapport aux homozygotes sauvages, respectivement 12,1 % vs 8,0 % (p = 0,01). Les auteurs mettaient également en évidence une augmentation significative des thromboses de stent : 2,6 % vs 0,8 % (p = 0,02) [198].

Plus récemment, Paré et collaborateurs [197] ont mené un travail similaire chez les patients des études CURE et ACTIVE-A : la présence des allèles de perte de fonction chez les patients présentant un SCA ou une fibrillation auriculaire n’a pas été associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires majeurs, ce qui contraste singulièrement avec les études précédentes.

En revanche, chez les patients sous prasugrel, les polymorphismes pour le ABCB1 3435C, le ABCB1 2766G ou l’ABCB1 1236C n’étaient pas associés à une augmentation

À partir de grandes séries randomisées, la bithérapie aspirine-clopidogrel a clairement démontré son intérêt chez les patients en prévention secondaire après un syndrome coronarien aigu. Mais deux nouvelles molécules, le prasugrel et le ticagrelor, ont démontré leurs intérêts par des études de grande envergure par rapport au clopidogrel. A ce jour seul le ticagrelor a démontré une réduction de la mortalité toutes causes. Cependant, une approche personnalisée sera nécessaire pour la sélection des patients afin d’adapter les thérapeutiques médicamenteuses en fonction du risque ischémique mais également hémorragique

C. Cangrelor

C.1 Structure et mécanisme d’action

Le cangrelor (AR-C69931MX) est un analogue de l’ATP qui inhibe de façon sélective le récepteur P2Y2 à l’ADP (figure 34). Il est administré par voie intraveineuse, a une action rapide, puissante (inhibition de l’agrégation plaquettaire de 90 % pour des doses de 1 à 4 μg/kg/min), dose-dépendante et réversible [199].

Figure 34: Structure chimique du cangrelor