La régulation des estrogènes par la famille des 17ß-hydroxystéroïdes

Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases sont impliquées dans la formation et l’inactivation des stéroïdes sexuels actifs comme la testostérone (T), E2 et la

dihydrotestostérone (DHT). L’activation des stéroïdes sexuels se fait via la réduction des 17-kétostéroïdes et l’inactivation via l’oxydation des 17ß-hydroxystéroïdes (Peltoketo, Luu-The et al. 1999). C’est sous la forme 17ß-hydroxystéroïde que les estrogènes et les androgènes possèdent la plus grande affinité pour leur récepteur. Certaines 17ßHSDs possèdent également des activités 3αHSD et 20αHSD. Toutes ces réactions dépendent des cofacteurs NADPH ou NADH dans le cas de la réduction, ainsi que du NADP+ ou NAD+ dans le cas de l’oxydation (Persson, Kallberg et al. 2003).

Les informations contenues dans ce sous-chapitre décrivent des propriétés générales des 17ßHSDs et ciblent surtout la régulation des estrogènes. Une attention particulière sera portée sur la 17ßHSD2 puisqu’elle fait partie intégrante de mon projet d’étude. Voir le Tableau 2 pour un résumé de l’implication des 17ßHSDs dans la régulation des estrogènes.

1.4.1. 17ßHSD1

La 17ßHSD1 a été la première enzyme à être clonée et caractérisée (Peltoketo, Isomaa et al. 1988; Luu The, Labrie et al. 1989). La forme humaine est cytosolique et sa principale fonction est de catalyser la réduction de E1 en E2. Elle est retrouvée dans les tissus

stéroïdogéniques tels que l’ovaire, le placenta et le sein (Moeller and Adamski 2006). La 17ßHSD1 humaine a été localisée au niveau des cellules de la granulosa (Sawetawan, Milewich et al. 1994) et des syncytiotrophoblastes (Bonenfant, Provost et al. 2000). Chez les rongeurs, c’est une enzyme membranaire impliquée dans la réduction des androgènes, androstènedione (Δ4) en T et des estrogènes, E1 en E2 (Peltoketo, Isomaa et al. 1988). Il est

à noter que les estrogènes forment des complexes plus stables avec cette enzyme comparativement aux androgènes

1.4.2. 17ßHSD2

La 17ßHSD2 est une enzyme microsomale, ayant une distribution tissulaire large, qui a été clonée chez l’humain, la souris et le rat. Elle se retrouve dans plusieurs tissus adultes et fœtaux tels que le placenta, l’utérus, le foie ainsi que les voies urinaires et gastriques (Peltoketo, Luu-The et al. 1999). Dans le placenta humain, le type 2 a été détecté dans les cellules endothéliales formant les vaisseaux sanguins des villosités (Bonenfant, Blomquist et al. 2000; Drolet, Simard et al. 2007). Chez le modèle murin, la 17ßHSD2 serait plus abondante dans le placenta à terme comparativement à celui en début gestation (Mustonen, Poutanen et al. 1997). Cette enzyme est entre autre retrouvée dans le poumon fœtal (Provost, Simard et al. 2004; Plante, Simard et al. 2009) (Simard, Plante et al.; Boucher, Provost et al. 2009). Chez l’humain et la souris, elle inactive E2, T et 5α-DHT en E1, Δ4 et

5α-androstanedione (5α-dione), respectivement. Notons que la 17ßHSD2 a une activité déshydrogénase, présente en cellules intactes, ayant des affinités semblables pour les androgènes et les estrogènes. Le cofacteur utilisé est le NADH. La 17ßHSD2 possède également une activité 20αHSD, lui permettant la transformation de la 20α- dihydroprogestérone en progestérone (Wu, Einstein et al. 1993). Le gène murin est localisé sur le chromosome 8 et occupe la position 16q24,1-2. Il possède 5 exons et une longueur de 57 kb. L’ARNm a une longueur de 1342 pb et un cadre ouvert de lecture de 1146 pb. L’ARNm encode une protéine active de 381 acides aminés ayant un poids moléculaire de 41.8 KDa. La protéine est associée avec le réticulum endoplasmique (Labrie, Luu-The et al. 2000).

1.4.2.1. 17ßHSD2 placentaire

Les niveaux sanguins de E2 augmentent continuellement tout au long de la grossesse chez

l’humain (Tulchinsky, Hobel et al. 1972). Plusieurs publications ont témoigné de l’effet néfaste d’une quantité excessive d’estrogène sur le fœtus en développement et plus tard à l’âge adulte, comme par exemple : un retard du développement fœtal, un cancer du sein ou des testicules et même la mort (Bartholomeusz, Bruce et al. 1999) (Braun, Ahlbom et al.

1995; Giusti, Iwamoto et al. 1995). Par contre, il est connu que E2 est nécessaire en fin de

gestation, au développement de plusieurs systèmes tels que la peau (Hanley, Rassner et al. 1996) et les poumons (Adamson, Bakowska et al. 1990). Le besoin fœtal en E2 semble donc

varier selon le stade de développement. Quelques études ont suggéré un mécanisme de régulation faisant intervenir la 17ßHSD2 placentaire qui pourrait expliquer les différences de concentration de E2 entrant dans la circulation fœtal en début et fin de gestation

(Tremblay and Provost 2003) (Mustonen, Isomaa et al. 1998; Drolet, Simard et al. 2007). D’un autre côté, il est également connu que les concentrations de E1 se dirigeant vers le

fœtus via la veine du cordon ombilical sont en continuelle augmentation tout au long de la grossesse (Gurpide, Marks et al. 1982). La 17ßHSD2 située dans les parois des vaisseaux du système veineux pourrait agir à titre de mécanisme de protection du fœtus contre les concentrations excessives de E2 en fin de gestation. Notons que c’est par le système

veineux ombilical que le fœtus reçoit l’oxygène. Également, en fin de gestation, dans le placenta, la 17ßHSD2 est exclusivement exprimée par les cellules endothéliales et préférentiellement au niveau des artères. Ces travaux suggèrent l’existence d’un mécanisme permettant au fœtus de recevoir la quantité de E2 nécessaire via la circulation veineuse en

fin de grossesse et limitant ce passage aux stades précoces, prévenant ainsi des effets indésirables sur le développement fœtal.

1.4.2.2. 17ßHSD2 pulmonaire

La 17ßHSD2 pulmonaire a principalement été détectée dans les fibroblastes entre les JG 15,5 et 18,5 (Provost, Blomquist et al. 2002) ainsi que dans les cellules épithéliales des conduits respiratoires entre les JG 15,5 et 17,5 (Plante, Simard et al. 2009). De plus, le gène de la 17ßHSD2 présente un pic d’expression aux JG 17,5 chez les fœtus mâles et femelles, corrélant avec l’émergence des cellules PTII (Provost, Simard et al. 2004). Comme mentionné précédemment, la 17ßHSD2 est, entre autre, impliquée dans l’inactivation de T en Δ4. La T est connue pour avoir un effet négatif sur la maturation pulmonaire et pourrait également retarder la production de facteurs paracrines menant à un retard dans la production de surfactant. Hypothétiquement, et par l’inactivation de la testostérone, la 17ßHSD2 pourrait permettre la sécrétion de ces facteurs par les fibroblastes et favoriser la

production de surfactant par les PTII contribuant ainsi à la maturation pulmonaire foetale. La 17ßHSD2 pulmonaire peut également inactiver E2 en E1.

1.4.3. 17ßHSD4

La 17ßHSD4 catalyse l’oxydation de E2 en E1, in vitro. L’expression de cette enzyme ne

serait pas seulement limitée aux tissues stéroïdogéniques. Elle est exprimée ubiquitairement dans l’organisme (Adamski, Carstensen et al. 1996) à des niveaux plus élevés dans le foie et dans les peroxysomes des cellules (Markus, Husen et al. 1995). Dans le poumon, elle se retrouve majoritairement dans l’épithélium bronchique (Peltoketo, Luu-The et al. 1999).

1.4.4. 17ßHSD6 et 17ßHSD9

Chez l’humain, la 17ßHSD6 est une enzyme membranaire exprimée dans la prostate et le foie. Elle utilise le NADH comme cofacteur et présente une activité déshydrogénase. Les androgènes sont les substrats principaux mais elle démontre tout de même une affinité plus faible pour les estrogènes. La 17ßHSD6 a 65% d’homologie avec le rétinol déshydrogénase de type 1 chez le rat (Peltoketo, Luu-The et al. 1999).

L’enzyme 17ßHSD9 est pour la souris ce qu’est la 17ßHSD6 pour l’humain. Elle participe à l’inactivation de E2 en utilisant le NADH comme cofacteur (Su, Lin et al. 1999). Elle a

également la capacité de métaboliser le rétinol et le 3α-hydroxystéroïde (Napoli 2001).

1.4.5. 17ßHSD7

La 17ßHSD7 a d’abord été clonée comme étant une protéine associée au récepteur de la prolactine (PRAP) (Duan, Linzer et al. 1996). Chez l’humain, le type 7 se retrouve en quantité plus élevée dans le placenta et dans l’ovaire. Son expression a également été détectée dans le foie et le cerveau humain (Krazeisen, Breitling et al. 1999). Chez le rat et la souris, la 17ßHSD7 est exprimée plus fortement dans l’ovaire lors de la deuxième moitié de la gestation. Cette enzyme est associée à la réduction de E1 en E2 impliquant le cofacteur

1.4.6. 17ßHSD8

La 17ßHSD8, enzyme oxydative, clonée chez l’humain et la souris se situe principalement dans le foie, les reins, les ovaires, les testicules et dans plusieurs autres tissus (Pelletier, Luu-The et al. 2005). Le type 8 catalyse la conversion de E2 en E1 de même que, dans une

proportion plus faible, la conversion de T en Δ4.

1.4.7. 17ßHSD10

Le type 10 est localisé dans les mitochondries et a la particularité d’oxyder les androgènes et les estrogènes aux positons C3 et C17 en utilisant le NADH comme cofacteur. La 17ßHSD10 exerce également une activité sur les progestines (20α-HSD et 21-HSD) et les acides biliaires à la position C7 (Lukacik, Kavanagh et al. 2006).

1.4.8. 17ßHSD11

En cellules intactes, elle est impliquée dans la conversion du 5α-androstanediol en androstérone (Lukacik, Kavanagh et al. 2006). À des niveaux plus faibles, elle catalyserait l’inactivation de E2 et T. Elle aurait un rôle à jouer dans la parturition chez les rongeurs.

Des études suggèrent une implication dans le métabolisme des acides gras plutôt que dans celui des stéroïdes (Motojima 2004).

1.4.9. 17ßHSD12

Elle serait impliquée dans la conversion de E1 en E2 chez l’humain. Chez la souris, le type

12 catalyserait également la conversion du Δ4, DHEA et androstérone en T, 5-diol et 3α- diol, respectivement. (Blanchard and Luu-The 2007)

1.4.10. 17ßHSD14

Peu d’études ont été publiées sur le type 14. Elle inactiverait T et E2. À ce jour, il n’est pas

tout à fait certain que les activités stéroïdogéniques qu’on lui attribue soient les principales (Lukacik, Kavanagh et al. 2006).

Tableau 2. 17ßHSDs impliquées dans la régulation des estrogènes. Gènes Synthèse ou inactivation des estrogènes Cofacteur Principaux substrats Profil d'expression placentaire Profil d'expression pulmonaire

17ßHSD1 Synthèse E2 NADP(H) Estrogènes Oui ---

17ßHSD2 Inactivation E2 NAD(H) Estrogènes,

Androgènes, Progestines

Oui Oui

17ßHSD4 Inactivation E2 NAD(H) Estrogènes, Acyl-

CoAs

Oui Oui

17ßHSD6 17ßHSD9

Inactivation E2 NAD(H) Androgènes,

Estrogènes

--- ---

17ßHSD7 Synthèse E2 NADP(H) Estrogènes,

Cholestérol

Oui ---

17ßHSD8 Inactivation E2 NAD(H) Androgènes,

Estrogènes

--- ---

17ßHSD10 Inactivation E2 NAD(H) Estrogènes,

Androgènes, Acides biliaires

--- ---

17ßHSD11 Inactivation E2 NAD(H) acides gras --- ---

17ßHSD12 Synthèse E2 NADP(H) Estrogènes

Androgènes

--- ---

17ßHSD14 Inactivation E2 NAD(H) Estrogènes

Androgènes

CHAPITRE II