1. Introduction générale
1.3. Le poumon
1.3.2. Implication des hormones stéroïdiennes dans le développement pulmonaire
Cette section présentera l’impact qu’ont les différentes hormones stéroïdiennes sur le développement pulmonaire. Il est à noter que les glucocorticoïdes (Roberts and Dalziel 2006) et les estrogènes (Adamson, Bakowska et al. 1990) ont un effet positif sur la production de surfactant à l’inverse des androgènes (Hanley, Rassner et al. 1996).
1.3.2.1. Androgènes
Une différence sexuelle en surfactant est présente lors du développement pulmonaire fœtal. En effet, la production de surfactant est devancée chez les femelles comparativement aux mâles (Torday and Nielsen 1987) ce qui justifie l’incidence du SDR en faveur des mâles (1,7 :1) (Farrell and Avery 1975). Cette différence sexuelle, survenant lors d’une courte période de temps en fin de gestation, pourrait être attribuée aux niveaux élevés d’androgènes chez les mâles (Nielsen, Zinman et al. 1982). Ils réduisent la production du surfactant en ralentissant la sécrétion des facteurs de maturation épithéliaux par les
fibroblastes (Torday 1985). Ce processus serait médié par la liaison des androgènes à leur récepteur, présent dans les poumons fœtaux (Sultan, Migeon et al. 1980) (Nielsen 1985). Les androgènes modulent la maturation du poumon. Effectivement, l’utilisation exogène des androgènes dans les explants de poumons humains et les modèles animaux a révélé qu’ils diminuaient la production de lipides lors de la montée du surfactant. De plus, le ratio phosphatidylcholine/sphingomyéline du liquide amniotique, indicateur de la maturité pulmonaire, est augmenté chez les souris Tfm (souris qui ne possèdent pas de récepteur aux androgènes (AR) fonctionnel) ce qui montre que les effets des androgènes sur la maturation pulmonaire auraient lieu par un mécanisme dépendant de AR (Nielsen 1985). Il est à noter que les souris mâles qui portent le gène Tfm ont des niveaux de surfactant augmentés comparativement aux femelles et ce, pour un temps de gestation similaire (Nielsen 1985). D’un autre côté, l’administration de flutamide augmenterait la production des phospholipides du surfactant chez les fœtus mâles (Torday 1990). D’autres études ont également démontré que les androgènes pouvaient inhiber, in vitro, l’effet stimulateur des corticoïdes sur la synthèse de surfactant (Torday 1985). Chez la souris, plusieurs gènes exprimés dans le poumon sont impliqués dans le métabolisme des androgènes et sont plus spécifiquement régulés au JG 17.5 en parallèle avec l’émergence des cellules PTII matures (Provost, Simard et al. 2004).
1.3.2.2. Glucocorticoïdes
Au cours du troisième trimestre de la grossesse, le taux de cortisol dans le liquide amniotique augmente parallèlement avec la sécrétion du surfactant (Saizou, Sachs et al. 2005). Les corticoïdes sont également élevés dans le sang du cordon, à la naissance, en réponse au travail et au stress de l’accouchement. Leurs principaux effets sur le poumon fœtal sont : la différenciation des cellules mésenchymateuses, l’augmentation du nombre d’alvéoles, l’amélioration des fonctions respiratoires, l’élimination du liquide intra- pulmonaire à la naissance et l’induction de la synthèse des composants du surfactant par les PTII, pour ne nommer que ceux-ci (Saizou, Sachs et al. 2005). Les corticoïdes agissent suite à la liaison avec leur récepteur et peuvent également avoir un effet de maturation sur d’autres tissus tels que le foie, l’intestin, la peau, le rein, le cerveau et le système cardio-
La connaissance du rôle des corticoïdes endogènes a permis de mettre en place un traitement exogène anténatal favorisant la maturation pulmonaire. Les bénéfices de la corticothérapie anténatale, offerte aux mères en risque d’accoucher prématurément, ont été démontrés pour la première fois vers la fin des années 1960 par Liggins et Howie (Liggins 1968; Liggins 1969; Liggins and Howie 1972). Leurs études ont démontré que l’administration de betaméthasone ou dexaméthasone aux femmes, en risque d’accoucher prématurément, diminuait significativement l’incidence du syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né et par conséquent le taux de mortalité (Liggins and Howie 1972).
L’utilisation de glucocorticoïdes synthétiques est plus avantageuse en raison de la durée d’action plus longue et l’affinité pour le récepteur supérieure. De plus, l’activité anti- inflammatoire est davantage prononcée et les propriétés minéralocorticoïdes sont diminuées ou nulles comparativement aux glucocorticoïdes naturels. La betaméthasone est priorisée puisque les risques de problèmes neurologiques sont moins élevés (Sweet, Bevilacqua et al. 2007).
Plusieurs interrogations demeurent concernant l’utilisation des glucocorticoïdes en tant que traitement anténatal. Les effets de l’utilisation de doses multiples (Sweet, Bevilacqua et al. 2007), le meilleur moment pour son administration (Wapner 2004) et les effets sur la morphologie pulmonaire (Valencia, Beharry et al. 2003; Sweet, Huggett et al. 2008) en sont quelques exemples. Notons également que certains fœtus ne répondent pas à la thérapie anténatale actuelle.
1.3.2.3. Estrogènes
De multiples études ont démontré que les estrogènes avaient un effet positif sur le développement pulmonaire (Beyer, Kuppers et al. 2003) (Khosla, Smith et al. 1981; Thuresson-Klein, Moawad et al. 1985). Ces derniers exercent la plupart de leurs effets via les récepteurs ERα et ERß. Ces deux récepteurs sont présents dans le poumon, ERß étant plus abondant (Couse, Lindzey et al. 1997). Il a été prouvé qu’il y avait une augmentation de l’ARNm de ERα, ERß et du récepteur à la progestérone (PR) dans le poumon fœtal murin alors qu’en postnatal et chez l’adulte surviendrait plutôt une diminution significative
(Beyer, Kuppers et al. 2003). Chez la souris adulte, le nombre d’alvéoles serait plus élevé chez les femelles que chez les mâles, ceci étant causé par l’effet des estrogènes par l’intermédiaire du récepteur ERß (Patrone, Cassel et al. 2003). Massaro et ses collègues suggèrent qu’une délétion génétique des récepteurs ERα ou ERß chez les souris diminuerait le nombre d’alvéoles en plus d’augmenter leur grosseur, ce changement étant plus prononcé chez les femelles que chez les mâles (Massaro and Massaro 2006). Également, il a été suggéré que l’altération dans la production de surfactant et dans la structure alvéolaire survenant chez les souris déficientes en ERß serait médié par PDGF-A (platelet-derived
growth factor A) et GM-CFS (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)
(Patrone, Cassel et al. 2003). En fait, PDGF-A et GM-CFS constituent d’importants facteurs impliqués dans la formation et la production de surfactant, contrôlés au niveau transcriptionnel par ERß.
Les effets stimulateurs et les inhibiteurs des estrogènes sur le poumon ont été étudiés dans quelques systèmes. Chez les souris adultes, une ovariectomie résulterait en la perte d’alvéoles en l’espace de 3 semaines. L’injection d’estrogènes, chez ces animaux, induirait la régénération des alvéoles (Massaro and Massaro 2004). Des études effectuées par Trotter et ses collègues (Trotter, Ebsen et al. 2006), ont établi que les antagonistes, à P et E2,
entraînaient une diminution de l’alvéolarisation dès la mi-gestation chez les fœtus porcins. Aussi, il a été constaté que l’injection d’estrogènes, à des lapines ou des rates gestantes, stimulait la synthèse du surfactant chez les fœtus (Khosla, Brehier et al. 1983; Thuresson- Klein, Moawad et al. 1985). Plus précisément, les estrogènes stimuleraient la synthèse de phospholipides (Gross, Wilson et al. 1979) et la formation de corps lamellaires (Thuresson- Klein, Moawad et al. 1985).
1.3.2.4. Progestérone
Peu d’études décrivent la progestérone (P) comme ayant un effet sur le développement pulmonaire à elle seule. Jusqu’à présent, les recherches démontrent surtout les effets combinés de P et E2. Par exemple, Trotter et ses collègues (Trotter, Kipp et al. 2009) ont
étudié l’implication d’une diminution prénatale de E2 et P dans la régulation de l’expression
au développement embryonnaire du poumon et qu’il est régulé par E2 et P. Leurs résultats
ont témoigné une augmentation significative de l’ARNm de VEGF dans les fibroblastes et les PTII, suite à un traitement combinant E2 et P. Également, un accroissement significatif
de l’ARNm de SP-B et SP-C surviendrait dans les PTII.