1. Introduction générale
1.3. Le poumon
1.3.1. Développement pulmonaire
Le développement pulmonaire est un long processus. Chez l’humain, il débute environ 4 semaines après la conception et peut s’étendre jusqu’à l’âge de deux ans (Laudy and Wladimiroff 2000). Chez la souris, il débute entre le 1ière et la 9ième semaine de gestation et peut s’étendre jusqu’à 30 jours après la naissance (Warburton, Schwarz et al. 2000). Ce processus a été subdivisé en cinq différents stades qui se chevauchent tout au long de sa durée: embryonnaire, pseudo-glandulaire, canaliculaire, sacculaire et alvéolaire/microvasculaire. Le tableau 1 situe les stades du développement pulmonaire humain et murin dans le temps. L’initiation et la progression de ces stades sont sous le contrôle de plusieurs éléments tels que des facteurs de transcription et de croissance, des molécules de la matrice extracellulaire, des intégrines et des molécules d’adhésion intercellulaire. Les hormones stéroïdiennes telles que les glucocorticoïdes, les estrogènes et les androgènes exercent également une influence sur la maturation pulmonaire. Le poumon humain est constitué de 3 lobes droits et 2 lobes gauches, alors que chez la souris, on retrouve 1 seul lobe gauche et 4 lobes droits.
Tableau 1. Phases du développement pulmonaire humain et murin Phases du développement pulmonaire Humain (semaines de grossesse) Souris (jours de gestation et post-nataux (PN)) Embryonnaire conception - 6 1 – 9,5 Pseudo-glandulaire 6 – 16 9.5 – 16,5 Canaliculaire 16 - 28 16.5 -17,5 Sacculaire 28 - 36 17,5 – PN5
Alvéolaire 36 – se poursuit après la
naissance jusqu’à environ 2 ans
PN5 – PN30
(Laudy and Wladimiroff 2000; Warburton, Schwarz et al. 2000)
1.3.1.1. Stades du développement pulmonaire fœtal
Stade embryonnaire
Chez l’humain, ce stade se situe entre le début de la conception et la 6ième semaine de grossesse (Laudy and Wladimiroff 2000) et chez la souris, entre le début de la gestation et le JG 9,5 (Warburton, Schwarz et al. 2000). Le développement pulmonaire est entamé par la formation du sillon laryngotrachéal. En l’espace de quelques jours, un bourgeon se forme à sa partie distale et mène à l’ébauche pulmonaire. Ce dernier se fractionnera de manière dichotomique et, ensuite, surviendront les divisions subséquentes et asymétriques des bourgeons endodermiques à l’origine des bronches secondaires (ou lobaires). La formation de ces bourgeons et leurs nombres respectent donc les mêmes proportions que les lobes pulmonaires autant chez l’humain que la souris. La segmentation des différents lobes pulmonaires formés marque la fin du stade embryonnaire (Laudy and Wladimiroff 2000).
Stade pseudo-glandulaire
Il s’opère entre la 6ième et la 16ième semaine de grossesse chez l’humain (Laudy and Wladimiroff 2000) et, entre les JG 9.5 et 16.5 chez la souris (Warburton, Schwarz et al. 2000). À ce stade, la totalité des voies conductrices de l’air, jusqu’aux bronchioles terminales, seront mises en place. En premier lieu, la principale voie de conduction est revêtue d’un épithélium à cellules prismatiques, précurseurs des cellules épithéliales ciliées et des cellules sécrétrices. Au cours des dernières semaines de cette période, l’épithélium, situé au niveau des bronches pulmonaires, se différencie en cellules ciliées et en cellules gobelets ou caliciformes. Le cartilage et le muscle lisse se retrouveront dans la paroi des bronches et la différenciation pulmonaire se poursuivra de manière centrifuge (Laudy and Wladimiroff 2000). À la fin de ce stade, les précurseurs des pneumocytes sont détectables au niveau de l’épithélium.
Stade canaliculaire
Chez l’humain, le stade canaliculaire se situe entre la 16ième et la 28ième semaine de grossesse (Laudy and Wladimiroff 2000), alors que chez la souris c’est entre les JG 16,5 et 17,5 (Warburton, Schwarz et al. 2000). Au début de la phase canaliculaire, le patron des ramifications des voies aériennes est complet et le poumon est vascularisé. Le tissu interstitiel diminue, la croissance des capillaires augmente et les cellules pneumocytes de type I, spécialisées dans les échanges gazeux, se différencient en cellules pneumocytes de type II qui sont responsables de la production de surfactant (Laudy and Wladimiroff 2000). C’est au cours de ce stade que débute la sécrétion du surfactant pulmonaire par les PTII, parallèlement à l’accroissement de la surface des voies aériennes (Delacourt, Jarreau et al. 2003).
Stade sacculaire
Chez l’humain, ce stade se situe entre la 28ième et la 36ième semaine de grossesse (Laudy and Wladimiroff 2000), alors que chez la souris, c’est entre les JG 17,5 et PN 5 (Warburton, Schwarz et al. 2000). Cette phase est caractérisée par un changement dans l’apparence du poumon. Il y a une diminution marquée du tissu interstitiel et un amincissement net des murs de l’espace aérien. Survient également la formation des alvéoles pulmonaires, des
saccules terminales et des septa constituant les conduits alvéolaires et les sacs alvéolaires. Il est à noter que la formation des septa débute dans la phase sacculaire mais qu’elle ait surtout lieu dans la phase alvéolaire. Ensuite, une croissance extensive du poumon a lieu jusqu’à l’âge adulte. Notons, que c’est entre la 32ième et la 36ième semaine de grossesse, chez l’humain, que les PTII sont complètement matures. Au moment de la naissance, à la fin du stade sacculaire, toutes les générations de l’arbre respiratoire conducteur et parenchymateux sont formées (Laudy and Wladimiroff 2000).
Stade alvéolaire/microvasculaire
Chez l’humain, ce stade se situe entre la 36ième semaine de grossesse et continue après la naissance (Laudy and Wladimiroff 2000). Chez la souris, c’est entre le 5ième et le 30ième jour suivant la naissance (Warburton, Schwarz et al. 2000). Ce stade n’est complété qu’à la 8ième année de vie chez l’humain mais présente une augmentation prononcée du nombre d’alvéoles dès les 2 premières années de vie. Un amincissement de la barrière hémato- gazeuse, une augmentation de la production de surfactant et des embranchements progressifs des voies respiratoires ont lieu à ce stade. Il est à noter que l’alvéolarisation est accompagnée de la progression microvasculaire et que ces deux processus sont étroitement liés.
1.3.1.2. Surfactant pulmonaire : composition et fonction
Le surfactant est un mélange complexe de lipides, majoritairement de phospholipides, et de protéines (Ballard 1989). Le dipalmitoylphosphatydilcholine (DPPC) représente la majeure partie des phospholipides. Les protéines constituant le mélange peuvent être classées en deux différents groupes : 1) les protéines hydrophiles, SP-A et SP-D et; 2) les protéines hydrophobes, SP-B et SP-C (Parmigiani, Solari et al. 2005). Ce dernier groupe accroît considérablement le taux de propagation des phospholipides tensio-actifs. Il a été démontré que SP-B était nécessaire à la survie de l’individu (Klein, Thompson et al. 1998). En effet, une insuffisance respiratoire est observée chez les souris déficientes en SP-B. De même, chez l’humain, une telle défaillance peut mener au syndrome de détresse respiratoire chez les nouveau-nés. Les protéines SP-A et SP-D, à défaut d’être importantes dans la formation
du surfactant, sont plutôt reconnues pour leurs propriétés immunologiques. SP-A est la protéine du surfactant la plus abondante (Bolt, van Weissenbruch et al. 2001).
Le surfactant, élément indispensable à la respiration, est nécessaire afin de réduire la tension de surface à l’interface air-liquide des alvéoles et d’éviter le collapsus pulmonaire à la fin de l’expiration. Sa production se fait par la maturation des cellules épithéliales de type II (PTII) qui demande une communication cellule-cellule avec les fibroblastes et fait intervenir des facteurs paracrines. Une fois, les cellules matures, les fibroblastes et les facteurs paracrines deviennent inutiles. Il a été démontré que les glucocorticoïdes (Roberts and Dalziel 2006) et les estrogènes (Adamson, Bakowska et al. 1990) accéléraient la montée de la production de surfactant alors que les androgènes (Hanley, Rassner et al. 1996) ralentissaient ce processus. Chez la souris, la montée du surfactant se fait au JG 17,5 (Nielsen 1985), tandis que chez l’humain c’est plutôt entre la 24ième et la 35ième semaine de grossesse (Mendelson and Boggaram 1990). Une carence en surfactant peut mener à un syndrome de détresse respiratoire (SDR).