Récepteurs des cellules hôtes du SARS-COV-2 :

La première interaction du SARS-CoV-2 avec l'hôte commence par l'attachement à un récepteur viral spécifique sur la cellule hôte. La protéine S intervient dans ce processus. Le domaine S est divisé en deux sous-unités : S1 et S2. S1 forme une structure globulaire et contient le domaine de liaison au récepteur qui facilite la fixation du virus à la cellule cible. S2 comprend la région de la tige du Spike et contient un peptide de fusion putatif. La protéine S du SARS-CoV-2 nécessite le clivage du domaine S pendant le processus d'entrée (Figure18a) [159]. La liaison au récepteur est un rythme critique dans le cycle de vie du virus puisque l'interaction de la protéine S avec le récepteur définit la gamme d'hôtes et le tropisme du virus. Jusqu'à présent, plusieurs récepteurs ont été suggérés pour le SARS-CoV-2. Les cellules épithéliales des voies respiratoire et intestinale sont les principales cibles des coronavirus [160]. Compte tenu de la similitude génétique du SARS-CoV-2 avec le SARS-CoV et des études à ce jour, on peut prédire si les récepteurs des cellules virales hôtes peuvent être utilisés comme marqueurs moléculaires pour déterminer la sensibilité ou la résistance au COVID-19.

1.1. Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) :

Après isolement et caractérisation du SARS-CoV-2, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) se révèle être le principal récepteur du virus et faciliter l'entrée du virus dans les cellules cibles [161]. L'ACE2 est un composant important de la voie rénine-angiotensine (SRAA) et est également essentiel dans la régulation de la fonction cardiaque [162]. Il est exprimé dans un certain nombre de tissus, y compris le cœur, les poumons, les reins et les intestins [163] 97], ce qui peut expliquer la défaillance multiviscérale détectée chez les patients atteints de COVID -19 [164].

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Remarquablement, il a été démontré que le niveau d'expression décroissant d'ACE2 est un facteur de protection fondamental contre l'insuffisance pulmonaire en cas de lésion pulmonaire aiguë [165]. D'autre part, la surexpression de l’ACE2 augmente la sévérité de la maladie chez les souris infectées par SARS-CoV, indiquant que le passage viral dépendant de l'ACE2 dans les cellules est un rythme critique [166]. ACE2 fonctionne donc à la fois comme le récepteur d'entrée du SARS-CoV et comme facteur protecteur contre l’insuffisance pulmonaire. Dans les cellules épithéliales alvéolaires de type II exprimant l’ACE2, les particules virales du SARS-CoV-2 peuvent être saisis, répliqués et assemblés [167]. En se basant sur ce faisceau d’arguments, les scientifiques suggèrent que l’ACE2 peut être une cible thérapeutique pour les patients atteints de COVID-19 en utilisant les inhibiteurs du SRAA [168,169].

Dans une étude récente, l'ACE2 soluble recombinante humaine (hrsACE2), empêche la charge de coronavirus (Figure 19b). Les auteurs ont confirmé que le résultat est dose-dépendant, ce qui indique qu'il varie en fonction de la quantité totale de virus par rapport à la quantité totale de hrsACE2 [170].

Même si les populations asiatiques ne sont pas différentes des autres au niveau d'expression de l’ACE2 [171] ; cependant, avoir une fréquence allélique beaucoup plus élevée dans l'expression des variantes de locus de traits quantitatifs liés à un ACE2 plus élevé peut suggérer une sensibilité ou une réponse différente au SARS-CoV-2 de différentes populations dans des conditions similaires [172]. Aucun polymorphisme ou mutation de l'ACE2 lié à la résistance à la liaison aux protéines S n'a encore été signalé dans différentes populations [172]. Récemment, en utilisant l'analyse de plusieurs grands ensembles de données génomiques comprenant plus de 400 groupes de population, des variantes de l'ACE2 qui modifientl'interaction entre la cellule.

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Hôte et le SARS-CoV-2 ont été distinguées [173]. Des variantes telles que K31R, N33I, H34R, E35K, E37K, D38V, Y50F, N51S, M62V, K68E, F72V, Y83H, G326E, G352V, D355N, Q388L et D509Y ont moins d'affinité pour se lier au SARS-CoV-2 et peuvent jouer un rôle dans la résistance au COVID‐19 [173]. Cependant, en général, ces variantes sont très rares. Cependant, cette étude pourrait servir de base à d'autres études pour examiner les résultats cliniques de patients ayant des antécédents génétiques différents au cours de l'évolution de la maladie.

1.2. Protéase transmembranaire sérine-type 2 (TMPRSS2) :

La protéase transmembranaire sérine-type 2 (TMPRSS2) est une protéase de la famille des sérines protéases transmembranaires de type II ; Elle active la protéine de pointe pour induire la fusion de la membrane virus-cellule à la surface cellulaire, et l'entrée des coronavirus dans la cellule hôte en est également facilitée [174,176]. Le TMPRSS2 clive la protéine S dans le poumon des personnes infectées par le SARS-CoV, provoquant la promotion de la propagation virale et de la pathogenèse via la diminution de la reconnaissance virale en activant la protéine S et en neutralisant les anticorps pour la fusion virus-cellule et cellule-cellule [177]. Chez la souris, le TMPRSS2 participe à la propagation des coronavirus et à l'immunopathologie dans les voies respiratoires [178]. Il a été établi que le SARS-CoV-2 utilise la protéase cellulaire TMPRSS2 pour l'amorçage de la protéine S [179, 180]. De plus, une lignée cellulaire exprimant TMPRSS2 est très sensible à l'infection par le SARS-CoV-2 [181]. Par conséquent, les inhibiteurs de protéase, comme le Nafamostat, peuvent bloquer l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes et devraient empêcher la transmission du COVID-19 (Figure18b) [182].

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Le TMPRSS2 Isoforme 1 contient 37 acides aminés dans sa queue qui ne sont pas disponibles en isoforme 2 ; il peut activer les protéines S du SARS-CoV et favoriser la propagation virale chez l'hôte infecté [183]. TMPRSS2 Isoforme 1 active les voies respiratoires [184]. Deux polymorphismes mononucléotidiques (rs2070788 et rs383510) sont liés à une expression accrue du gène TMPRSS2 et sont liés de manière significative à la sensibilité à la grippe H7N9 [184]. Il est possible que les polymorphismes mononucléotidiques du TMPRSS2 dans les cellules hôtes modulent le COVID-19. Par conséquent, des études sur la connexion des polymorphismes mononucléotidiques TMPRSS2 avec la gravité de la maladie seront très utiles pour déterminer la sensibilité et la résistance des individus au SARS-CoV-2.

1.3. Protéine régulée par le glucose 78 kDa (GRP78) :

La protéine régulée par le glucose 78 kDa (GRP78) ou la protéine de liaison à la chaîne lourde des immunoglobulines (BiP) appartient à la famille Heat Shock Protein 70. Elle est présente chez les eucaryotes sur la membrane du réticulum endoplasmique [185]. Les dernières découvertes suggèrent que la GRP78 est localisée à la surface des cellules, où elle joue des rôles physiologiques pour ajuster la signalisation et l'homéostasie cellulaire [186]. Il a été déterminé, en utilisant la méthode des alignements structurels, que la région IV de la protéine S est la principale force motrice de la liaison de la GRP78 [187]. Ce lien peut représenter l'un des moyens par lesquels le virus pénètre dans la cellule hôte en augmentant le pourcentage de protéine GRP78 liée aux personnes âgées et aux personnes atteintes de maladies chroniques et de tumeurs [187]. Des études ont révélé que la GRP78 est capable de faciliter l'attachement en surface du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient

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CoV) et du coronavirus de chauve-souris HKU9 (bCoV-HKU9) à la cellule hôte [188]. Les auteurs ont déclaré que le GRP78 remarquait l'importance de surveiller le développement de bCoV-HKU9 qui peut faire sauter la barrière interspécifique chez l'homme, entraînant une autre épidémie critique à l'avenir [188]. Dans les cellules infectées par le SARS-CoV, le GRP78 est induit [189]. Les études sur l'expression de ce GRP78 et ses polymorphismes et leur rôle dans la détermination de la sensibilité et de la résistance aux coronavirus sont très limitées ; cependant, il peut être responsable de l'augmentation du taux d'infection et de décès. Par conséquent, il peut être appliqué pour produire un médicament anti corrélation contre le COVID-19. De plus, l'antagonisme du GR78 peut conduire à un traitement contre le COVID-19.

1.4. Groupe de différenciation 147 (CD147) :

L'inducteur de métalloprotéinase de matrice extracellulaire ou cluster de différenciation 147 (CD147), bien connu également sous le nom de Basigin, est exprimé par plusieurs types de cellules, tels que les cellules endothéliales, les cellules épithéliales et les leucocytes [190]. Une étude récente a révélé que le CD147 est un nouveau récepteur de la protéine S du SARS-CoV-2 et que l'interaction du CD147 et de la protéine S aide à l'invasion virale des cellules hôtes ; Le Méplazumab, un anticorps anti-CD147 humanisé, peut empêcher les virus d'attaquer les cellules hôtes en bloquant efficacement le CD147 (Figure 19b) [191]. Le Méplazumab a récupéré efficacement des patients atteints de pneumonie SARS ‐ CoV ‐ 2 avec un profil d'innocuité satisfaisant dans un essai clinique récent [150]. Il a été rapporté que la cyclophiline A (CyPA) liée à la protéine N du SARS-CoV interagit avec le CD147. Dans les cellules avec CD147 hautement exprimé, CyPA est plus intégré avec le SARS-CoV. Ces

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Résultats indiquent que le CD147, médié par le CyPA lié à la protéine N du SARS-CoV, a un rôle pratique en aidant à l'invasion des cellules hôtes par le SARS-CoV [192].