Susceptibilité génétique aux infections virales
V. PAPILLOMAVIRUS HUMAIN :
Le HPV a été détecté dans près de 40% de la population sexuellement active, et la plupart des individus seront infectés à un moment de leur vie [230]. Bien que la plupart des personnes infectées ne présentent aucun symptôme, le HPV peut provoquer des verrues et une variété de cancers. Le virus est la principale cause de cancer du col de l'utérus, près de 100% des cas étant liés à une infection persistante au HPV [231]. Bien que la grande majorité de la population soit exposée au HPV, les symptômes sont rares et le cancer du col de l'utérus encore plus rare. Ainsi, il est probable que les facteurs génétiques de l'hôte contribuent de manière significative à la variation observée dans les résultats après l'infection par le HPV. Plusieurs études suggèrent que les polymorphismes du gène TNF peuvent modifier le cours des infections à HPV. Le TNF est libéré en abondance après l'infection et joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire au HPV [232]. Une réponse adéquate permet la persistance du HPV, tandis que l'excès de TNF favorise l'expression des oncoprotéines HPV E6 et E7 qui progressent de manière constitutive le cycle cellulaire dans les kératinocytes cervicaux [232-233]. En tant que tel, rs1800629-A, un polymorphisme dans la région du promoteur du TNF qui augmente la production de TNF, a été observé de manière reproductible pour conférer un risque accru de développement de cancer du col utérin [234-237].
L'un des liens les mieux établis entre l'infection au HPV et le cancer du col de l'utérus est l'interaction du suppresseur de tumeur p53 avec la protéine oncogénique E6 de l’HPV. E6 se lie à p53 et initie sa dégradation, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée [238-239]. Fait intéressant, un variant P72R de p53 est plus sensible à la dégradation médiée par E6 [240].
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L'homozygotie du p53-P72R est corrélée à un risque significativement accru deCancer associé au HPV par rapport à l'hétérozygotie ou l'homozygotie de l'allèle de référence (72P) [240]. La variation génétique de l'hôte joue également un rôle dans le résultat le plus rare de l'infection au HPV, l'épidermodysplasie verruciforme, une maladie caractérisée par une croissance massive de verrues principalement sur la tête et les extrémités, causée par une infection bêta-HPV [241-242]. Le bêta-HPV est considéré comme inoffensif dans la population générale car, contrairement aux autres genres de HPV, les virus de ce genre sont incapables de perturber l'homéostasie cellulaire du zinc afin de se répliquer [241]. L'homéostasie du zinc est régulée par les protéines du réticulum endoplasmique de l'épidermodysplasie verruciforme (EVER), et les mutations dans EVER1 et EVER2 ont été constamment liées à l'épidermodysplasie verruciforme et à la progression vers le cancer [242-244]. Les protéines EVER défectueuses ne parviennent pas à se complexer avec d'autres protéines de transport du zinc, perturbant la distribution intracellulaire des ions Zn2 +, créant ainsi un environnement favorable à la réplication du bêta-HPV [241].
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VI. VIRUS HERPES SIMPLEX :
Les virus de l'herpès simplex (HSV) de types 1 et 2 sont des virus à ADN double brin de la famille des virus de l'herpès α et sont répandus dans le monde [245-246]. Ces virus provoquent une infection à vie dans les ganglions nerveux sensoriels, produisant des lésions buccales ou génitales comme principal symptôme de l'infection [246]. Bien que l'infection soit actuellement incurable, l'équilibre est généralement atteint entre le virus et l'hôte, les lésions se produisant uniquement à la suite de déclencheurs locaux. Cependant, une maladie grave peut survenir chez les personnes immunodéprimées, et certaines personnes sont plus sensibles aux éclosions fréquentes de lésions du HSV. Des études ont maintenant lié les loci de susceptibilité génétique à des lésions récurrentes du HSV ou à la rare complication de l'infection par le HSV-1 connue sous le nom d'encéphalite herpétique (HSE).
Le HSE affecte un petit nombre de patients HSV-1, mais il s'agit de la forme la plus courante d'encéphalite virale dans les pays occidentaux. L'identification des mutations géniques dans les voies liées à l'IFN a révélé un rôle critique de ces cytokines dans le contrôle du HSV et la limitation de sa pathologie subséquente chez l'homme. STAT1, une molécule essentielle pour la signalisation IFN, a été corrélée pour la première fois avec la pathologie HSE en 2003 lorsque les gènes STAT1 ont été séquencés chez deux nourrissons non apparentés présentant une maladie virale et bactérienne sévère [247]. Tous deux sont morts d'une maladie virale, dont une spécifiquement de HSE, et tous deux ont été identifiés comme ayant des mutations homozygotes distinctes dans STAT1 (L600P et 1757-1758delAG) qui ont rendu les cellules insensibles à la stimulation par IFN α / β ou γ [247]. Ce travail a fourni un premier lien entre
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une réponse IFN défectueuse et HSE. Un rapport de suivi a examiné deux frères et sœurs atteints d'infections bactériennes et virales intracellulaires sévères et
Récurrentes, y compris des infections récurrentes à HSV chez l'un des frères et sœurs. Encore une fois, l'examen de STAT1 en tant que gène candidat a révélé une mutation homozygote (P696S) qui a provoqué une altération de l'épissage de STAT1 mRNA et réduit l'expression, diminuant ainsi la réactivité de l'IFN dans les cellules des patients [248].
Une autre étude a identifié un enfant avec HSE qui possédait une insertion de décalage de cadre créant un codon d'arrêt prématuré dans NEMO (exon 2,110_111insC), un gène qui s'est avéré essentiel pour l'activation de NFκB et pour la production ultérieure d'IFN-β [249-250]. Les fibroblastes et les cellules sanguines de l’enfant présentaient une production altérée d’IFN en réponse à la fois à la ligature TLR3 et à l’infection virale directe, ce qui a probablement contribué à la mort du patient par HSE [249-250]. Ensemble, ces études indiquent que la perte totale ou partielle de la réponse IFN conduit à une sensibilité accrue aux maladies virales, y compris les infections à HSV et HSE.
Bien que les altérations de STAT1 et NEMO entraînent de multiples maladies infectieuses graves, y compris HSE, une HSE sporadique peut également survenir chez des individus par ailleurs en bonne santé qui ne sont pas affectés par une susceptibilité accrue à d'autres infections. Le premier lien génétique au HSE chez des enfants autrement immunocompétents a été identifié en 2006 [251]. La stimulation de cellules sanguines de patients HSE avec des ligands HSV-1 ou TLR endosomaux a montré des altérations de la production d'IFN, et cette découverte a suggéré des anomalies dans les réponses TLR des patients. Grâce au séquençage de gènes candidats, il a été déterminé que les
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deux enfants de cette étude avaient hérité de mutations autosomiques récessives entraînant une perte d'expression de la protéine UNC-93B (exon 8, del1034– 1037 ; exon 6, 781G> A) [251]. L'UNC-93B est nécessaire pour la signalisationDes TLR 3, 7 et 9 [252], et a été impliquée dans le contrôle du HSV-1 en favorisant la production d'IFNα / β d'une manière dépendante de TLR3 [251]. En effet, une forme négative dominante de TLR3 (P554S) a maintenant également été liée à HSE chez des enfants par ailleurs en bonne santé [253], tout comme des mutations dans les molécules de signalisation associées au TLR3 TRAF3 (R118W) [254], TRIF (R141X ; S186L) [255], TBK1 (D50A ; G159A) [256] et le facteur de transcription IRF3 (R285Q) [257]. Ces études génétiques ont révélé que bien que TLR3 soit exprimé sur plusieurs types de cellules et reconnaisse un produit viral commun, l'ARN double brin, de manière surprenante, il semble être essentiel uniquement pour le contrôle des infections virales neurotropes chez l'homme.
D'autres polymorphismes géniques servent probablement de facteurs de risque d'infection et de pathologie à HSV, et ceux-ci continuent d'être explorés. Une étude a étudié les SNP dans le gène TBX21 humain, qui code pour un facteur de transcription connu pour influencer les réponses immunitaires adaptatives du HSV-2 [258]. Les chercheurs ont observé qu'un SNP (rs17244587-A) dans la région 3 non traduite de TBX21 était un facteur de risque de sensibilité au HSV-2, et qu'un génotype homozygote n'était trouvé que chez les individus positifs pour le HSV-2. D'autres groupes ont tenté de traiter de la fréquence des lésions buccales et des raisons pour lesquelles certaines personnes ont des flambées répétées. Une analyse de liaison génétique de plus de 350 individus infectés par le HSV-1 a identifié une région sur le chromosome
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21 associée à une fréquence accrue d'épidémies de boutons de fièvre [259]. Cette équipe a ensuite cartographié le locus de sensibilité à un gène non caractérisé, qu'ils ont ensuite nommé gène de susceptibilité 1 des boutons de fièvre (CSSG1) [260].
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