Polymorphismes de l’HLA :

 Généralités sur le système HLA :

La plupart des allèles de susceptibilité ne sont ni nécessaires ni suffisants au développement de ces maladies, mais confèrent seulement un risque plus ou moins élevé. Il ne s’agit que de gènes de prédisposition. On appelle prédisposition génétique, l'existence d'association entre la présence chez un individu de certains allèles HLA et la susceptibilité d’être atteint par certaines pathologies.

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Le système HLA a un intérêt comme marqueur de susceptibilité ou la résistance à une maladie donnée dans une population donnée. Si un antigène HLA se retrouve avec une fréquence accrue chez les malades, une association entre cet antigène et la maladie existe. La force de cette association est estimée par le « Risque Relatif, (RR) qui permet d’exprimer combien de fois le risque de développer une maladie donnée est augmenté chez les sujets possédant l’allèle à risque par rapport à ceux qui ne l’ont pas.

Les associations de HLA avec les maladies infectieuses ont été difficiles à identifier, peut-être parce qu'un ensemble plus complexe d'épitopes antigéniques est impliqué dans la pathogenèse des maladies infectieuses. Les études d'association concluantes concernant l'influence des HLA sur les maladies infectieuses nécessitent des échantillons volumineux, une stratification appropriée du contexte ethnique, des informations cliniques précises et l'utilisation de modèles prenant en compte d'autres effets génétiques connus sur la maladie. De remplir complètement ces critères est souvent difficile ; de nombreuses associations alléliques avec l'infection et l'issue de la maladie doivent encore être confirmées. Néanmoins, un certain nombre d'associations convaincantes de HLA de classe I et de classe II avec des maladies infectieuses ont été identifiées. L'effet protecteur de HLA-B*53 contre le paludisme grave en Afrique de l'Ouest est particulièrement notable et pourrait expliquer la fréquence élevée de B*53 dans cette région [92]. Parmi les autres associations HLA cohérentes avec les maladies infectieuses, on peut citer la sensibilité conférée par les antigènes HLA-DR2 aux maladies mycobactériennes [93, 94], la clairance immunologique du virus de l'hépatite C conférée par DQB1-0301 [95-97] et la clairance du virus de l'hépatite B chez les individus DRB1 ∗ 1302 [98, 99]. Le VIH / SIDA a fait l’objet d’une analyse approfondie des effets conférés par HLA.

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 L'influence du système HLA sur la progression de l'infection par le VIH-1 :

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont capables de reconnaître des cellules cibles infectées par le VIH parce que les cellules infectées présentent à leur surface des fragments de protéines du VIH dans le sillon de liaison peptidique des molécules HLA de classe I. La reconnaissance du complexe peptide / HLA sur la cellule cible, par le récepteur des cellules T (TCR) des CTL, conduit à la libération de cytokines, de chimiokines et des molécules, telles que la perforine et les granzymes, qui affectent la lyse rapide et l'apoptose de la cellule cible infectée [100].

Le rôle de HLA dans le contrôle de la réplication du VIH a été largement rapporté. Dès 1996, Kaslow et ses collègues ont signalé l'influence de différents allèles HLA sur l'infection par le VIH et le taux de progression vers le sida [101]. Suite à cela, plusieurs études dans le monde ont observé le rôle des allèles HLA dans la résistance ou la susceptibilité à l'infection par le VIH. Des études d'association à l'échelle du génome ont également confirmé le rôle des allèles HLA dans la détermination de l'issue de la maladie [102-106].

En 2003, le Pr Carrington a montré que les personnes homozygotes pour un des loci du HLA de classe I ont le risque de progresser plus rapidement vers le stade SIDA [107]. Ceci a permis de mettre en évidence l’importance de la diversité de la réponse T CD8+ dans la lutte contre le VIH. Cependant, dans certaines situations, une réponse restreinte sur une séquence du VIH peut être associée à un contrôle efficace sur une longue période de temps.

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Le degré de polymorphisme extraordinaire des allèles HLA garanti une présentation d’un large éventail de peptides dérivés du VIH qui conduit à une défense relativement large et forte contre l'infection par le VIH.

La progression de l’infection du VIH, dépend donc des fragments peptidiques particuliers présentés par les molécules HLA de classe I. Chacun possédant son propre HLA, les personnes pourvues d'un HLA mieux adapté ont donc plus de chances de résister au virus.

Dans le contexte du VIH, la raison pour laquelle différentes molécules HLA peuvent être associées à la variabilité interindividuelle à l’infection, peut être due à des différences dans le sillon de liaison aux peptides des molécules HLA et donc aux différents fragments de peptides VIH présentés aux CTL.

Les allèles associés à une diminution du risque d'infection, une virémie plus faible et à une progression lente vers la maladie, sont classés comme allèles HLA protecteurs, comme HLA-B*27, HLA-B*57, HLA-B*25 [108-115]. De même, les allèles qui présentent une virémie élevée, un contrôle défavorable des maladies et un développement rapide des conditions définissant le SIDA, sont classés comme allèles HLA associés sensibles, B*3501 [116].

4.2.1. Les allèles HLA-A Protecteurs :

Certains allèles HLA classe 1 du type HLA-A sont associés à la diminution de la progression rapide vers stade Sida. Le supertype HLA-A2 est bien connu pour son association avec la protection contre l'infection par le VIH [109, 117, 118]. Plusieurs sous-types de HLA-A2, à savoir, HLA-A / 02: 01, A / 02: 02, A / 02/05, A / 02/14 / A / 68/01 et A*68 :02 [117,118] ont été associés à la protection contre le VIH / SIDA. En 2014, Gartland et al ont montré que

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l'efficacité du vaccin Rv144 s'est révélée plus importante chez les participants ayant exprimé HLA A02 [119]. Bien que l'efficacité du vaccin ne puisse pas être uniquement attribuée à la présence de HLA A*02, Gartland et ses collègues ont émis l'hypothèse que les lymphocytes T CD8 + restreints à HLA-A02 pourraient jouer un rôle direct dans l'efficacité vaccinale [119]. HLA-A11, en particulier HLA-A11 : 01, est également indiqué comme protecteur contre l'infection par le VIH dans une population indienne [120,121]. Koehler et ses collègues (2010) ont montré dans une cohorte de la communauté à Mbeya, en Tanzanie, que l’allèle HLA-A*74 :01 est associé à une diminution du risque d'infection par le VIH. Cette découverte a été confirmée dans une autre étude qui a rapporté que HLA-A*74: 01 était associée à un contrôle virémique favorable dans une cohorte sud-africaine de plus de 2100 sujets infectés par le VIH-1 type C [122].

4.2.2. Les allèles HLA-B protecteurs :

L'association entre le contrôle immunitaire du VIH et l'expression de certaines molécules HLA de classe I est la plus frappante pour les allèles situés dans le locus HLA-B. Le locus HLA-B est le plus polymorphique des trois principaux locus HLA de classe I, avec 4859 allèles décrits par rapport à 3997 allèles HLA-A et 3605 allèles HLA-C [123]. En effet, le locus HLA-B est la

Région la plus polymorphique du génome humain entier, reflétant le fait qu'il s'agit d'un site de sélection équilibrante exceptionnellement forte [124-125].

Les allèles HLA-B seraient plus protecteurs contre VIH-1 que les allèles HLA-A [126] ; l'explication mécanistique est que les domaines cytoplasmiques des molécules HLA-B sont plus résistants à la régulation négative médiée par Nef que les domaines cytoplasmiques HLA-A, et ces différences affectent probablement la reconnaissance par les CTL des cellules infectées par le virus in

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vitro [127]. Parmi les nombreux allèles HLA-B connus pour être associés à la protection contre le VIH, HLA-B*57 est le plus largement rapporté. Plusieurs études ont rapporté que les individus avec HLA-B*57:01 et HLA-B*57 :03 sont largement protégés contre le VIH [104, 112, 128]. Le rôle protecteur de HLA-B*57:01 a également été démontré dans une cohorte multinationale [129]. La suppression virale chez les suppresseurs d'élite HLA-B*57+ infectés par le VIH-1 a été démontrée, malgré l'acquisition de mutations d'échappement de CTL par le virus dans les épitopes Gag [130]. Toutes ces données suggèrent que HLA-B*57 agit comme un agent génétique protecteur contre l'infection par le VIH. Récemment, Moroni et ses collègues 2014 ont décrit en 2014 une femme VIH-1 +, qui a spontanément contrôlé sa virémie pendant 14 de ses 20 années d'infection par le VIH [131] ; le patient n'a pas exprimé CCR5-D 32 mais possédait les molécules HLA-B*14 :02 et B*57 :08 ; C*06 et C*08 :02. Les chercheurs ont expliqué, que la co-expression des allèles protecteurs HLA-B et HLA-C avec les SNP HLA-C et les réponses immunitaires associées aux lymphocytes T assuraient un contrôle fort et durable de la réplication du VIH-1 et de la progression de la maladie chez cet individu.

En plus de l’allèle HLA-B*57, HLA-B*27, en particulier HLA-B*27 :05, est un autre allèle couramment rapporté qui protège de l'infection par le VIH [105, 114, 118]. Peu d'autres allèles HLA-B, à savoir, HLA-B*51 [101,132], et son allèle haute résolution HLA-B*51 :01 et B*13 :02 ont également été signalés à être associé au contrôle du VIH [113, 133].

En outre, Le HLA-B*44 est un allèle qui fait partie des antigènes de classe I les plus fréquents dans de nombreuses populations étudiées jusqu'à présent.

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HLA-B*44 a été rapporté d’avoir des résultats prometteurs dans le contrôle de la virémie au cours de deux phases distinctes de l'infection primaire par le VIH-1 chez les individus en Afrique subsaharienne et chez les individus vivant à long terme avec l’infection par VIH-1 aux États-Unis [134, 135].

4.2.3. Allèles HLA associés à la susceptibilité au VIH :

De même, certains allèles HLA sont connus pour être associés à la susceptibilité à l'infection par le VIH ou à la progression rapide vers le SIDA. Plusieurs allèles HLA de classe I, à savoir, A*23: 01 [136] (200), HLA-A*24 [117], HLA-B*7 [117,141], HLA-B*07: 02 [136, 137], HLA-B*35 [138-140], HLA-B35Px, [136], HLA-B*35: 03 [105], HLA-B*40 [120], et B*40:06 [121], HLA-B*53 [117,139] et HLA-B*53: 01 [117] ont été associés à la susceptibilité au VIH.

HLA-B*35, qui est presque toujours trouvé en association haplotypique avec Cw 04, est l'allotype le plus systématiquement impliqué dans la susceptibilité à la progression du SIDA [142-145]. Il aide le virus à échapper à la défense immunitaire en réduisant l'activité des cellules NK contre le VIH-1. HLA-B*35 est divisés en deux groupes en fonction de la spécificité de Liaison au peptide : le groupe HLA-B*35-PY qui lie les épitopes avec la proline en position 2 et la tyrosine en position 9, et HLA- B*35-Px, plus largement réactif, qui lie également les épitopes avec la proline en position 2 mais accepte plusieurs acides aminés autres que la tyrosine en position 9 [146,147].

Les études ont montré que en comparaison avec HLA-B*35-PY, HLA-B * 35Px a été associé à une progression accélérée du sida chez les personnes infectées par le VIH-1 [148].

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II. SARS-CoV-2 :

L'émergence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) dans les populations humaines a déclenché une pandémie mondiale de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Selon les données préliminaires, environ 14% des cas sont considérés comme graves et 5% des cas entraînent une maladie grave et les taux de létalité signalés varient de 1% à plus de 7%. Cependant, les symptômes de la maladie et les résultats cliniques sont très différents chez les personnes infectées. Compte tenu de ces différences, il est clairement évident que pour avoir un aperçu de la biologie du SARS-CoV-2, il est important d'étudier non seulement la particule infectieuse en elle-même, mais également d'étudier les interactions virus-cellule hôte qui produisent l’infection.

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu (SARS-CoV-2) est maintenant une pandémie mondiale [149,150]. Le taux de mortalité du COVID-19 est estimé à 5,6% en Chine et à 15,2% au reste du monde [151]. Le gradient d'âge est l'indication clé du taux de mortalité [152]. Les personnes atteintes de maladies chroniques (par exemple, poumons, reins, foie, maladies cardiovasculaires et diabète) et ayant un système immunitaire défaillant, courent un risque élevé de maladie grave due au COVID-19 [153]. Outre les caractéristiques cliniques, les marqueurs moléculaires peuvent être très efficaces pour identifier les individus sensibles et résistants au SARS-CoV-2. Il est suggéré que la sensibilité du COVID-19 a une composante génétique. De toute évidence, la réponse de l'hôte est aussi vitale pour définir l'issue de la maladie que le virus lui-même. Il est donc nécessaire de bien comprendre les facteurs de l'hôte qui interagissent avec les composants

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viraux pour réaliser les processus complexes régissant la virologie et la pathogenèse du SARS-CoV-2 pour faciliter laRéplication, moduler les réponses immunitaires et enfin déterminer la gravité de la maladie. En raison de l'émergence du SARS-CoV-2, peu d'études ont encore été menées sur les caractéristiques génétiques de la cellule hôte pour provoquer la sensibilité et la résistance à la maladie COVID-19.