Groupe sanguin ABO :

Les personnes du groupe O sont plus résistantes au SARS-CoV en raison des anticorps ABO, tandis que le groupe sanguin A est lié à un risque plus élevé de contracter le COVID-19 par rapport aux groupes sanguins non-A [197]. Ces résultats sont conformes aux enquêtes précédemment rapportées sur l'épidémie de Hong Kong. Les auteurs constatent que les personnes du groupe O sont assez résistantes à l'infection et peuvent réduire le taux d'infection dans la population [198]. Le groupe histo sanguin ABO comprend deux antigènes (antigènes A et B), qui sont le produit du gène ABO. Les personnes du groupe O expriment l'antigène H, le précurseur biosynthétique des antigènes A et B. Outre les globules rouges, de nombreux tissus et sécrétions, tels que l'endothélium, la muqueuse intestinale, le cœur, les reins, ainsi que d'autres organes, expriment des antigènes ABH. L'ABH est un antigène glucidique exprimé sur les glycoprotéines et les glycosphingolipides (GSLs) [199]. L'analyse par les glycanes de la protéine S du SARS-CoV révèle un large éventail de structures, telles que des N-glycanes complexes avec 2 à 4 antennes capables de supporter les épitopes ABH [200]. Il est hautement probable que sur les GSL de la protéine S et de l'enveloppe de l'hôte, la plupart des isolats humains expriment des antigènes ABH puisque le virus cible les muqueuses respiratoires et gastro-intestinales. Les anti-A monoclonaux et anti-A humains peuvent bloquer l'antigène A exprimant la protéine S [198].

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III. VIRUS D’EPSTEIN-BARR :

Le virus d'Epstein-Barr (EBV) infecte plus de 90% de la population mondiale et établit une infection latente à vie dans les cellules B [201]. Bien que la manifestation de la maladie soit souvent bénigne ou asymptomatique, l'EBV peut provoquer une mononucléose infectieuse aiguë, des infections chroniques et une variété de cancers, à savoir les lymphomes [201]. Les polymorphismes génétiques de l'hôte influencent la réponse immunitaire initiale au virus ainsi que la réactivation et la latence virales. En effet, ces facteurs expliquent une grande partie de la variation observée dans les résultats des maladies liées à l'EBV. Les gènes de cytokine qui affectent la réponse inflammatoire ont été impliqués dans le contrôle des infections par l'EBV. Des niveaux élevés de production d'IL-10, par exemple, protègent contre l'infection primaire et chronique par l'EBV bien que l'IL-10 soit une cytokine anti-inflammatoire immunosuppressive [202]. Trois sites polymorphes dans la région du promoteur IL10 (rs1800871, rs1800872 et rs1800896) provoquent des niveaux variables de production d'IL-10.

L'allèle de production élevée, dans lequel les trois SNP sont présents, est significativement lié à la résistance à l'EBV [203-204]. Dans un groupe d'adultes, les individus EBV séronégatifs étaient presque deux fois plus susceptibles d'avoir l'allèle de production élevée que les individus séropositifs [203]. De plus, dans une cohorte d'enfants, une production élevée d'IL-10 était significativement corrélée à la séronégativité et a effectivement retardé, mais n'a pas empêché, l'infection primaire par EBV [204]. Un polymorphisme dans IL1B (rs16944), qui entraîne une réponse inflammatoire plus faible, est également associé à la résistance à l'EBV [139]. Ces études suggèrent collectivement

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qu'une réponse inflammatoire réduite peut être bénéfique pour contrôler l'EBVIl existe également plusieurs anomalies génétiques rares affectant la fonction lymphocytaire qui entraînent une sensibilité accrue à l'EBV. Les mutations observées dans le gène du transporteur de magnésium MAGT1 (délétion de 10 paires de bases au site d'épissage de l'exon 7 ; mutation non-sens dans l'exon 3) entraînent une altération des réponses lymphocytaires après infection [205].

Dans des conditions normales, il y a un afflux rapide d'ions Mg2 + suite à la stimulation de l'antigène, ce qui favorise l'expression du récepteur d'activation du tueur naturel NKG2D dans les cellules tueuses naturelles et les cellules T CD8 [205-206]. Cependant, les mutations MAGT1 réduisent le niveau de Mg2+ libre, réduisant considérablement l'influx ionique et entraînant une réduction des réponses des cellules NK et T [205]. Le MAGT1 dysfonctionnel est caractéristique de l'immunodéficience liée à l'X avec un défaut Mg2+ (XMEN), de l’infection par le virus d'Epstein-Barr et de néoplasies (lymphomes) [206]. Les personnes atteintes de la maladie XMEN souffrent d'infections rampantes à EBV et développent souvent des lymphomes à un jeune âge en raison de leurs réponses immunitaires inadéquates contre le virus [206].

De même, les personnes atteintes de la maladie lymphoproliférative liée à l'X de type 1 (XLP1) souffrent d'une extrême sensibilité à l'EBV et développent souvent une mononucléose mortelle [206-207]. XLP1 est caractérisé par des mutations dans SH2D1A, qui code la protéine associée à la molécule d'activation lymphocytaire de signalisation [208]. Cette protéine est cruciale pour diriger les cellules T CD8 vers les cellules B infectées par le virus, ce qui la rend particulièrement importante dans les infections à EBV [206-207]. Le déficit en lymphocytes T kinase inductibles par IL-2 (ITK) se manifeste de manière très

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Similaire à XMEN et XLP1 mais se distingue de ces maladies en raison de son modèle d'hérédité [209]. L'ITK est essentielle pour le développement des cellules T tueuses naturelles (NKT), et les mutations non-sens et les délétions dans le gène ITK inhibent efficacement le développement des NKT [209]. Les cellules T Natural Killer peuvent empêcher la réactivation virale après une infection latente à EBV [209]. Dans l'ensemble, il existe diverses mutations sous-jacentes à la sensibilité à l'EBV qui conduisent chacune à des défauts dans les mécanismes de destruction des cellules immunitaires cytotoxiques, soulignant le rôle important de cette fonction immunitaire adaptative dans le contrôle de l'EBV.

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IV. VIRUS INFLUENZA :

Le virus Influenza circule selon un schéma saisonnier et jusqu'à 20% de la population humaine est infectée au cours d'une année donnée [211]. Bien que la plupart des gens présentent des symptômes respiratoires modérés et guérissent en une semaine, un petit pourcentage souffre de détresse respiratoire sévère ou d'autres complications rares.

L'émergence de nouveaux virus grippaux ces dernières années a permis d'identifier des déficiences génétiques spécifiques du système immunitaire inné qui étaient peut-être auparavant masquées chez ces patients par une réponse immunitaire adaptative fonctionnelle contre les souches saisonnières. La protéine transmembranaire 3 induite par l'IFN (IFITM3) est apparue comme un gène candidat pour le contrôle de l'infection par le virus de la grippe sur la base d'études antérieures indiquant que l'IFITM3 médie une majorité de l'action antivirale des IFN contre le virus de la grippe dans les cellules [212], et que l'IFITM3 est essentiel pour limiter la gravité de l'infection chez la souris [213]. Dans deux études indépendantes réalisées sur des sujets britanniques et chinois, respectivement, l'IFITM3 a été séquencé chez des personnes hospitalisées pour une infection grave par le virus de la grippe A pandémique H1N1 nouvellement émergé de 2009 [213-214]. Les deux études ont trouvé une augmentation significative de l'homozygotie d'un polymorphisme mononucléotidique IFITM3 (SNP), rs12252-C, chez les patients gravement malades par rapport aux populations témoins appariées [213-214]. Une étude similaire qui a examiné des patients chinois infectés par un virus H7N9 émergent d'origine aviaire a également corrélé l'homozygotie du rs12252-C avec une progression plus rapide de la maladie et le décès [215]. Ce polymorphisme IFITM3 devrait provoquer

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un épissage alternatif du transcrit, entraînant une troncature et une localisation modifiée de l'IFITM3, bien que l'existence d'une forme raccourcie d'IFITM3 reste à démontrer de manière concluante [213]. Des travaux récents in vitro suggèrent que si cette altération de l'IFITM3 diminue l'activité antivirale contre le virus de la grippe, son activité contre les rétrovirus est augmentée [216], révélant ainsi un avantage sélectif potentiel pour le SNP qui peut expliquer sa forte prévalence dans certaines populations humaines [214]. De plus, étant donné que l'activité antivirale de l'IFITM3 est fortement régulée par au moins quatre modifications post-traductionnelles, des polymorphismes dans les facteurs qui installent ou suppriment ces modifications et affectent la sensibilité au virus de la grippe peuvent être découverts à l'avenir [217-221].

Bien que le SNP IFITM3 soit le facteur génétique le plus reproductible associé à la grippe sévère, il ne représente qu'une fraction des infections sévères [213]. Surtout, les polymorphismes d'autres gènes liés à l'IFN affectent également les résultats de l'infection par le virus de la grippe. En effet, une étude d'un enfant français atteint d'une infection quasi mortelle par le virus pandémique H1N1 de 2009 a utilisé le séquençage complet de l’exome (WES) pour identifier des mutations rares distinctes dans chaque copie du gène du facteur de régulation IFN 7 (IRF7) du patient, qui code un facteur de transcription critique impliqué dans la production d'IFN-1 [222]. Remarquablement, les deux mutations ont diminué la fonction de la protéine IRF7, et les cellules de ce patient ont soutenu une réplication virale aberrante qui a été sauvée par complémentation avec IRF7 de type sauvage ou par traitement par IFN [222]. Ainsi, l'inactivation de la réactivité de l'IFN par divers mécanismes peut entraîner des résultats négatifs pour l'infection par le virus de la grippe.

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L'encéphalopathie associée à la grippe (IAE : Influenza Associated Encephalopathy) est une complication neurologique rare de l'infection qui n'implique généralement pas d'infection directe des tissus neuraux [223]. Les patients atteints d'IAE présentent souvent des longueurs anormales de chaînes d'acides gras d'Acylcarnitine, ce qui suggère une aberration potentielle du métabolisme lipidique [224]. Une approche de gène candidat dans des cohortes japonaises et chinoises a démontré que l'IAE est associée de manière reproductible à plusieurs polymorphismes spécifiques dans le gène de la Carnitine PalmitoylTransférase II (CPTII) [224-226].

En plus des gènes discutés ci-dessus, de nombreux autres gènes potentiels de sensibilité au virus de la grippe ont été identifiés en utilisant des puces SNP, bien que, en général, les résultats n'aient pas été reproductibles entre les études. Une conclusion notable de ces études est que les SNP dans les gènes codant pour les protéines du surfactant pulmonaire (SFTP), y compris le SFTPA et le SFTPB, ont été associés à des infections sévères par le virus de la grippe [227-228], ainsi qu'à d'autres infections respiratoires, comme indiqué ci-dessous. Ces protéines sont sécrétées dans l'espace alvéolaire pulmonaire et peuvent avoir des activités antivirales ou immunomodulatrices directes [229]. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour valider pleinement l'importance des variations des SFTP dans les infections par le virus de la grippe humaine.

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