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Des enfants présentant un nouveau type de déficit immunitaire héréditaire (DIH) ont été récemment identifiés. Ils souffrent d’infections sévères et/ou récurrentes à une famille de micro-organismes, par opposition aux enfants avec déficits immunitaires classiques qui eux présentent une susceptibilité infectieuse large.
La prédisposition génétique aux encéphalites herpétiques (défauts
Génétiques de TLR3 et de la signalisation de TLR3) :
TLR3 est un récepteur de l’immunité innée reconnaissant les ARN double brins et qui utilise des voies de signalisations indépendantes de MyD88 et d’IRAK-4 ; son rôle dans l’immunité virale a été récemment défini. L’encéphalite herpétique (HSE) est la cause la plus fréquente d’encéphalite virale aiguë sporadique dans le monde occidental. En 2006, le déficit autosomique récessif en UNC-93B a été identifié comme la première étiologie génétique d’HSE chez deux patients présentant des encéphalites récurrentes à HSV-1 [261]. UNC-93B est une protéine exprimée dans le réticulum endoplasmique qui a un rôle dans la signalisation des TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9. Les cellules UNC-93B déficientes ne produisent pas d’IFN-α, -β, et -λ lorsqu’elles sont stimulées par les ligands des TLR3, TLR7, TLR8, et TLR9. Les patients déficients en IRAK-4 et MyD88 ne répondent pas à TLR7, TLR8, et TLR9, mais ne souffrent pas de HSE, permettant de suggérer que la production d’IFN-α, -β, et -λ via TLR7, TLR8 et TLR9 n’est pas primordiale dans le contrôle de l’HSE. L’importance de la voie TLR3 dans la défense de l’hôte à HSV-1 dans le système nerveux central (SNC) a été soulignée par la découverte de la deuxième étiologie génétique d’HSE, le déficit autosomique dominant en TLR3 chez 2 patients ayant présenté un épisode d’HSE dans
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l’enfance [262]. Un mécanisme plausible de la pathogenèse HSE, sur la base de Données in vitro en utilisant les fibroblastes, incrimine la faible production IFN-α, -β, et -λ, molécules antivirales, par les cellules du SNC en réponse à l’infection primaire à HSV-1 ce qui conduit à l’augmentation de la réplication virale au niveau du SNC et à l’augmentation de la mort cellulaire
La prédisposition génétique aux infections respiratoires virales et
à un non-contrôle de l’asthme chez l’enfant :
Des variants génétiques spécifiques associés à la sensibilité aux infections respiratoires virales, à la gravité de l'infection et aux exacerbations virales de l'asthme pendant l'enfance des gènes précédemment impliqués dans la réponse antivirale, les voies de réponse à l'interféron ou dans la pathogenèse de l'asthme.
Le gène STAT4 a été étudié dans des études génétiques antérieures sur l'asthme avec des résultats incohérents [263-265]. STAT4 est essentiel à la transduction et à la fonction du signal IL-12 et joue donc un rôle important dans la production d'IFN-γ médiée par IL-12 et la différenciation des cellules Th1 [266,267]. L'un des polymorphismes mononucléotidiques STAT4, rs4853546, a été récemment montré d'agir comme un cis-eQTL (Loci de caractères quantitatifs d’expression, loci génomiques exprimant la variation des niveaux d’expression des ARNm) dans les monocytes CD14 stimulés par l'interféron-c ou le LPS [268]. Ainsi, les associations observées entre le génotype STAT4 et l'asthme, les exacerbations de l'asthme et la respiration sifflante infantile peuvent être dues à des défauts dans les profils de réponse IFN-γ ou à un biais de différenciation des cellules T auxiliaires vers un phénotype Th2.
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Le deuxième gène, MX1, code la protéine MxA, une GTPase inductible par l'interféron (IFN) avec des activités antivirales contre une large gamme de virus à ARN [269]. Une mutation faux-sens, rs469390 (Val379Ile), a été associée à des phénotypes d'asthme et a également été récemment rapportée comme étant associée à une maladie sévère à VRS dans l'enfance [270]. Cette mutation faux-sens était un cis-eQTL dans les monocytes CD14 naïfs et les monocytes stimulés par l'interféron-c [268].
88 .
Conclusions
et
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Alors qu'un tableau clinique détaillé de la pandémie COVID-19 continue à émerger, des questions substantielles demeurent sans réponse concernant le rôle de la variabilité génétique individuelle dans la sensibilité et la gravité du SARS-CoV-2. Les similitudes, y compris les réponses génomiques et du système immunitaire entre le SARS-CoV-2 et d'autres coronavirus, en particulier le SARS-CoV et le MERS-CoV, sont des sujets de recherche d’actualité, dont les résultats peuvent permettre de comprendre la gravité de l’infection. Semblable à la plupart des coronavirus, chaque rythme du cycle de vie du SARS-CoV-2 utilise les différentes machines et composants structurels de la cellule hôte.
Les modifications des cellules hôtes induites par les infections virales constituent la base de la pathogenèse au niveau des patients. Depuis le début de la pandémie COVID-19, des études ont été menées dans ce domaine. Les recherches récentes portent sur l’étude des niveaux d'expression ou de la mutation et de la variation de certains facteurs génétiques de l'hôte tels que les groupes sanguins ACE2, TMPRSS2, GRP78, CD147, HLA et ABO. La réponse à la question de savoir sur quoi repose le réseau d'interactions établi entre le SARS-CoV-2 et les protéines cellulaires explique la pathogenèse des virus et l'étude des relations virus-cellule hôte.
De telles études peuvent faire la lumière sur les rythmes que prend le virus pour pénétrer dans les cellules, transcrire, reproduire son génome d'ARN, synthétiser ses protéines composantes, s'assembler et sortir de la cellule infectée. Les résultats peuvent fournir une meilleure compréhension du problème de la sensibilité des cellules hôtes et de l'issue des infections au SARS-CoV-2. L'utilisation d'approches de biologie systémique dans l'étude du SARS-CoV-2 peut certainement aider à la fois à déchiffrer les interactions moléculaires qui se
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produisent pendant l'infection, l'émergence de la pathogenèse, et également à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la pandémie de coronavirus COVID-19.
Les progrès récents de la technologie de génotypage de l'ADN et de la bio-informatique, ainsi que la connaissance de l'ensemble de la séquence du génome ont rendu l'étude de troubles complexes, y compris les maladies infectieuses, plus faisable.
L’identification des gènes de susceptibilité et de résistance est sans doute loin d’être terminée, mais elle devrait être rapidement complétée, notamment grâce aux avancées du séquençage génomique à haut débit. Cependant, elle a d’ores et déjà apporté de nombreuses connaissances sur le mode d’évolution des populations humaines et un éclairage en biologie cellulaire, en particulier sur les mécanismes de l’immunité innée et sur les interactions hôtes/parasites. De plus, elle a permis de mieux comprendre ce qui différencie l’infection de la maladie, le commensalisme de la pathogénicité. À ces gènes, qui témoignent de la pression de sélection naturelle par les microbes, s’opposent maintenant de nouveaux variants infectieux dus à la résistance aux antibiotiques et antiviraux.
L’influence de ces découvertes sur la santé publique reste cependant faible, comparée à celle des différents vaccins. En pratique l’intérêt de la génétique pour le diagnostic et la prévention, est essentiellement limité aux infections de l’enfance et aux déficits immunitaires qui y prédisposent. Cependant l’identification des voies de susceptibilité et de résistance devrait permettre d’apporter de nouvelles pistes thérapeutiques, comme le montre la guérison d’un patient HIV+ après greffe de cellules souches mutées pour le gène CCR5.
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L’apparition et l’amélioration continue depuis 2001 des techniques de séquençage à haut débit ont ouvert théoriquement de remarquables perspectives médicales, mais qui nécessitent également un certain nombre d’adaptations : définition d’un nouveau métier associant médecine génétique et bio-informatique, créations de plateformes hospitalières dotées de très gros moyens de séquençage et d’informatique, regroupement avec ces plateformes des disciplines biologiques concernées, encouragement au développement des biotechnologies correspondantes et si possible à la prise de brevets industriels, définition des règles éthiques sur l’utilisation des informations individuelles obtenues.
En définitive les vaccins, les méthodes d’asepsie et d’antisepsie, les antibiotiques ont modifié l’évolution naturelle de l’humanité, sans que les conséquences à long terme sur notre environnement microbien, et la pression de sélection qu’ils exercent sur l’homme, puissent être réellement estimées. Quoiqu’il en soit, le polymorphisme de nos gènes ne devrait ainsi cesser d’évoluer, et offrir ainsi à la génomique, de l’homme comme des microbes, de nouvelles perspectives.
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Tableau 1 (suite) : Liste des variantes des gènes associées à des maladies Infectieuses virales [271]
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Résumé
Titre : La prédisposition génétique aux maladies infectieuses virales
Auteur : Abber Salma
Encadrant : Pr El Annaz Hicham
Mots clés : maladies infectieuses virales, susceptibilité génétique, polymorphisme génétique, VIH-1, SARS-CoV2.
L’Organisation Mondiale de la Santé estime que près d’un quart des décès dans le monde sont encore directement lié aux maladies infectieuses. Depuis la fin du XXe siècle de nombreuses infections virales ont émergé ou ré-émergé et continueront de le faire, représentant pour l’homme un de ses principaux fléaux. De nombreuses études d’épidémiologie génétique ont montré que les facteurs génétiques de l’hôte jouent un rôle majeur dans la susceptibilité ou la résistance aux infections virales. Elles ont permis d’affirmer que les capacités de défense face aux virus sont extrêmement différentes d’un individu à l’autre.
Les stratégies et les outils techniques d’identification de tous ces facteurs sont ceux de la génétique classique et de la génétique moléculaire : études familiales, études de liaison, analyses de gènes candidats, analyses génomiques systématiques par puces ADN et le séquençage à haut débit.
Dans ce travail ont été rapportées les principales études ayant permis la description de gènes, de loci ou polymorphismes spécifiques impliqués dans le déterminisme de certaines infections virales. La plupart des variantes en cause appartiennent à des gènes codant pour les différentes voies de l’immunité antivirale.
La caractérisation de mutations ou de polymorphismes, affectant un ou plusieurs gènes, expliquant une susceptibilité ou une résistance particulière à une maladie virale, revêt ainsi une double importance : médicale (diagnostic des manifestations cliniques et leurs préventions) et scientifique (caractérisation des réponses immunitaires de l’hôte, compréhension de la biologie évolutive), et ouvre un nouveau champ d’investigation, susceptible de conduire à une réflexion sur la pratique médicale, l’éthique, ainsi que sur les politiques publiques et industrielles qui pourraient en découler.
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Summary
Title: Genetic predisposition to viral infectious diseases
Author: Abber Salma
Supervisor: Pr El Annaz Hicham
Key words: viral infectious diseases, genetic susceptibility, genetic polymorphism, HIV-1,
SARS-CoV2.
The World Health Organization estimates that nearly a quarter of deaths worldwide are still directly linked to infectious diseases. Since the end of the 20th century, numerous viral infections have emerged or re-emerged and will continue to do so, representing for humans one of its main scourges. Numerous genetic epidemiology studies have shown that host genetic factors play a major role in susceptibility or resistance to viral infections. They made it possible to affirm that the capacities of defense against the viruses are extremely different from one individual to another.
The strategies and technical tools for identifying all these factors are those of classical genetics and molecular genetics: family studies, linkage studies, candidate gene analyzes, systematic genomic analyzes by DNA chips and high-throughput sequencing.
In this work, the main studies have been reported that have allowed the description of genes, loci or specific polymorphisms involved in the determinism of certain viral infections. Most of the variants in question belong to genes encoding the various pathways of anti-viral immunity.
The characterization of mutations or polymorphisms, affecting one or more genes, explaining a susceptibility or a particular resistance to a viral disease, thus assumes a double importance: medical (diagnosis of the clinical manifestations and their prevention) and scientific (characterization of the immune responses of the host, understanding of evolutionary biology), and opens a new field of investigation, likely to lead to a reflection on medical practice, ethics, as well as on the public and industrial policies which could result from it.
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ﺺﺨﻠﻣ
VIH-1- SARS-CoV-2 98
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