Par le récepteur

Quelques expériences de culture cellulaire délétant spécifiquement l’EGFR ont résulté en une diminution de la prolifération. Une étude sur des hépato- cytes de rats a utilisé un inhibiteur pharmacologique permettant d’observer un blocage de la division cellulaire [225]. Une autre équipe travaillant sur des

fibroblastes a testé un inhibiteur pharmacologique, des ARN interférents et des lignées déficientes en EGFR pour observer les mêmes effets. Dans le cas présent, les auteurs observaient la voie des MAPK dérégulée par l’absence d’EGFR [226].

Pour aller plus loin, trois études se sont intéressées à invalider spécifique- ment l’EGFR au cours de la régénération hépatique pour y établir son rôle exact, cette fois in vivo. La première a utilisé une stratégie d’injection d’anti- corps anti-EGFR et n’est pas parvenue à observer un effet sur la régénération du foie [227]. Pour autant, les auteurs n’ont pas effectué une étude appro- fondie de la prolifération hépatique et n’observent la régénération hépatique que par le prisme du poids du foie post hépatectomie, qui est un critère ex- trêmement grossier et de plus à un seul timing. L’unique conclusion possible de cette étude est que l’inhibition d’EGFR ne provoque pas un arrêt de la régénération hépatique sur le long terme, ce qui n’est pas en contradiction avec le reste de la littérature sur le sujet.

En effet, deux autres publications qui se sont également attachées à in- valider directement l’EGFR dans le foie de modèles murins, ont permis de confirmer définitivement son rôle dans la régénération hépatique post hé- patectomie. Chacune de ces études a observé un défaut majeur d’entrée en phase S des hépatocytes avec une inhibition de l’expression de la Cycline D1. La première a consisté en une délétion spécifique au niveau du foie de l’EGFR. Celle-ci induisait un défaut de régénération post hépatectomie. De façon surprenante, aucune des voies en aval de l’EGFR n’a été trouvée di- minuée. Seules les voies inflammatoires TNF-α et NF-κB, puis p38 étaient dérégulées [206]. La deuxième étude a utilisé une technique d’ARN interfé- rence pour supprimer l’expression d’EGFR. Cette dernière a donné le même phénotype de défaut de régénération hépatique sans pour autant trouver de voies en aval à incriminer. On peut uniquement noter la diminution de STAT3 au niveau transcriptionnel [228].

Dans les trois cas, comme dans la grande majorité des études d’invalida- tion de gènes impliqués dans la régénération, le foie est capable d’effectuer une régénération complète sur le long terme, mais les deux dernières études montrent une inhibition des phases précoces de la prolifération. Ceci suggère que l’EGFR régule spécifiquement la synchronisation de la transition G1/S des hépatocytes sans pour autant empêcher la restauration de la masse hé- patique. De plus, étant données les divergences de résultats entre les études in vitro et in vitro, les voies contrôlant la régénération hépatique en aval de l’EGFR ne sont pas réellement identifiées.

Le rôle de l’EGFR dans le foie et au cours de la régénération hépatique a fait l’objet d’une revue dont je suis co-auteur et figurant en annexe.

La voie de signalisation TGF-β

5.1

Description générale de la voie TGF-β

Le TGF a été découvert en 1978 sur des cellules 3T3. Ces dernières infec- tées par le virus sarcome de Moloney produisaient des facteurs de croissance induisant un phénotype « transformé », se manifestant par une perte de crois- sance ainsi que la possibilité d’être cultivé sans le substrat utilisé [229]. Plus tard, on sépara les ligands TGF interagissant avec l’EGFR (TGF-α) ou pas (TGF-β) [230].

En réalité, il existe une véritable superfamille du TGF-β comportant 35 cytokines. Cette famille se subdivise schématiquement en deux sous-groupes distincts en fonction de leur similarité de séquence et des voies de signa- lisation que ces protéines activent. On note ainsi le premier groupe TGF- β/Activin/Nodal et le deuxième qui est constitué de Bone Morphogenetic Protein (BMP)/Growth and Differentiation Factor (GDF)/Muellerian Inhi- biting Substance (MIS) (Figure 5.1). C’est essentiellement le premier groupe qui sera abordé ci-dessous.

La voie de signalisation TGF-β a de nombreux effets cellulaires parmi lesquels ont peut noter l’inhibition de la prolifération, le contrôle de la diffé- rentiation cellulaire, la morphogénèse ou encore l’homéostasie tissulaire. Par ailleurs, la dérégulation de cette voie a été impliquée dans différentes mala- dies comme le cancer, les maladies cardiaques, l’asthme. Dans le foie, elle est particulièrement connue pour être inductrice de fibrose hépatique [232], pour intervenir dans la mise en place des canaux biliaires ou plus généralement dans la différenciation des hépatoblastes et le développement du foie [233].

Structurellement, tous les ligands de la famille TGF-β sont produits sous forme de précurseurs et contiennent dans leur région C-terminale la future cytokine mature. Celle-ci est un dimère stabilisé par des interactions hydro-

Figure_{5.1 – La superfamille du TGF-β représentant les ligands, les récepteurs} et les voies activées par chacun d’eux [231].

phobes et dont chaque monomère comporte 9 résidus cystéines. Les 8 pre- miers forment des ponts disulfures entre eux pour établir ce que l’on appelle un nœud de cystéines, tandis que le dernier crée un pont disulfure avec le deuxième monomère pour renforcer la structure finale [231]. Le ligand TGF-β comprend trois isoformes avec -β1, -β2 et -β3 qui partagent 80% d’homologie de séquence protéique.