5.3 Le contrôle du TGF-β sur la régénération
5.3.3 Quelques notions sur la voie de l’activine
La voie de l’activine appartient à la superfamille du TGF-β en faisant partie intégrante du premier groupe TGF-β/Activin/Nodal. Ainsi, le mode d’action et les voies de signalisation sous le contrôle de l’activine sont re- lativement semblables à celle du TGF-β, à la différence près qu’elles sont largement moins étudiées dans la régénération hépatique.
Le lien entre Activine A et régénération hépatique a été établi, par la délétion du récepteur TGF-β de type II. Cette étude avait montré une aug- mentation du signal de l’Activine A, permettant de compenser l’absence du récepteur. En effet, en ajoutant un inhibiteur de l’Activine - la follistatine - les auteurs observaient alors une augmentation importante de la prolifération post hépatectomie [158]. D’autre part, il a en effet été montré que l’Activine A inhibait la prolifération des hépatocytes in vitro [252] en induisant Sp1, lui même contrôlant la transcription de p15 [253]. Par ailleurs, l’Activine A est exprimée après le signal d’hépatectomie partielle et l’injection de follistatine à des rats hépatectomisés accélère la régénération hépatique, même si elle s’achève normalement [254]. On peut noter également que l’injection d’un adénovirus exprimant la follistatine sur des foies de rats adultes induit une hépatomégalie par prolifération hépatocytaire, suggérant par ailleurs un rôle de cette voie dans le maintien de la quiescence des hépatocytes [255]. Enfin, une étude a également montré que des hépatocytes fœtaux (FLPC pour Fetal Liver Progenitor Cells) participent 4 à 5 fois plus à la repopulation du foie s’ils sont transplantés dans des foies de souris âgés plutôt que jeunes. En effet, le signal de l’Activine A augmente avec l’âge, diminuant ainsi les ca-
pacités prolifératives des hépatocytes. Cependant, les FLPC présentent une diminution des récepteurs de l’Activine A, les rendant insensibles à ce signal, et leur conférant un avantage prolifératif [256].
Aujourd’hui, il manque un certain nombre d’études pour confirmer le rôle de l’Activine A post hépatectomie partielle. Ceci dit, de plus en plus d’articles semblent souligner son importance dans le contrôle de la prolifération. Il apparaît toutefois que l’inhibition concomitante de la voie de signalisation du récepteur au TGF-β1 et de l’activine A soit nécessaire pour supprimer le signal de terminaison de la régénération hépatique.
OBJECTIFS ET TRAVAUX
Depuis plusieurs années, notre laboratoire s’intéresse à la compréhension des mécanismes contrôlant la régénération hépatique, en particulier dans le cadre de l’hépatectomie partielle. Dans ce contexte, mon travail de docto- rat s’est principalement focalisé sur une voie de signalisation moléculaire, la voie de l’hormone de croissance, afin d’expliquer les défaut de régénération hépatique dans un contexte pathologique, celui de la stéatose hépatique. La dérégulation de l’hormone de croissance est en effet observée dans différentes conditions physiopathologiques, notamment au cours du vieillissement, situa- tion également génératrice de défaut de régénération, et en particulier en cas d’obésité et de stéatose hépatique.
A mon arrivée au laboratoire, J’ai participé à la fin d’un travail en cours visant à identifier les mécanismes moléculaires qui présidaient au contrôle du défaut de régénération hépatique lors du blocage de la voie de la signalisation de l’hormone de croissance. Une dérégulation de la voie de l’EGFR ayant été identifiée lors de ce travail, l’hypothèse a donc été émise qu’une telle dérégu- lation pouvait également être à l’origine du défaut de régénération hépatique du foie stéatosique. Puisque cette première étude s’inscrit pleinement dans les prérequis qui ont abouti à l’hypothèse de travail de mon projet de doctorat, il m’a semblé important d’en expliquer la démarche.
Ainsi, j’aborderai dans une première partie les principales fonctions de la voie de l’hormone de croissance ainsi que les travaux ayant permis d’identifier l’EGFR comme un relais de la voie de la GH nécessaire à la régénération du foie (publication no
1), puis dans une seconde partie, mon projet de doctorat personnel sur l’implication des altérations de cette voie dans les défauts de régénération du foie stéatosique (publication no
Le contrôle de l’hormone de
croissance sur la régénération
hépatique
Il existe de nombreuses mutations qui n’ont que peu ou pas d’impact sur la régénération hépatique après hépatectomie. Comme je l’ai décrit dans l’in- troduction de ce manuscrit, les redondances ou encore le très grand nombre de voies de signalisation impliquées dans ce phénomène, préviennent la ma- jorité des dérégulations que l’on s’attendait initialement à observer. Dans la plupart des cas, un simple retard de la régénération est constaté, caractérisé par un décalage dans le temps du pic de synchronisation d’entrée en phase S des hépatocytes. Ces études d’invalidation génique ont malgré tout permis de déchiffrer des voies essentielles de ce mécanisme, de comprendre certaines interconnexions existant entre elles, de les hiérarchiser et de comprendre com- ment elles fonctionnaient, afin de décliner le processus de régénération hépa- tique en différentes étapes. Ainsi, beaucoup de recherches avaient à ce jour simplement souligné l’importance de certaines voies moléculaires sans véri- table explication mécanistique. Ceci a notamment été le cas avec l’hormone de croissance (GH) qui avait par le passé été décrite comme contrôlant la régénération hépatique après hépatectomie sans que les voies en aval aient été identifiées. L’objectif de la première partie de cette étude a donc été de décrypter les voies modulées par l’hormone de croissance pour contrôler la régénération hépatique.