La transduction du signal de l’hormone de croissance

L’hormone de croissance aussi appelée somatotropine, est une hormone peptidique composée de 191 acides aminés de 4 hélices et de deux ponts di- sulfures. Bien que ses fonctions soient nombreuses sur l’organisme, elle a au départ été décrite et est toujours principalement connue, pour stimuler la croissance. Elle est exprimée par des cellules spécialisées nommées somato- tropes de la partie antérieure de l’hypophyse. Sa transcription est régulée par un certain nombre de facteurs de transcription, parmi lesquels ont peut citer pituitary specific transcription factor 1 (Pit-1), specificity protein 1 (Sp1), activator protein-2 (AP-2), nuclear factor-1 (NF-1) et upstream stimulating factor (USF) [257]. Son rôle est pléiotrope sur l’organisme en jouant sur des effets à la fois directs et indirects, la plupart liés au métabolisme, à la crois- sance et la prolifération cellulaire. Elle est essentiellement connue comme l’hormone responsable de la croissance post-natale via, comme on le verra, l’activation d’IGF-1.

6.1.1

La transduction du signal de l’hormone de crois-

sance

De façon générale, l’hormone de croissance se fixe sur deux récepteurs cytokiniques spécifiques formant le récepteur (GHr), présents dans la quasi- totalité des tissus. Ceci entraine un changement de conformation des récep- teurs et mène à l’activation de voies de signalisation différentes.

Ce changement de conformation provoque la phosphorylation d’une pre- mière molécule de Janus Kinase 2 (Jak2) qui induit immédiatement l’ac- tivation d’une seconde molécule Jak2 adjacente par trans-phosphorylation [258][259]. Ceci va conduire à une série de phosphorylations dans la région cytoplasmique du GHR [260] pour mener à l’activation de protéines en aval de Jak2, en particulier les Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs), dont STAT1, STAT3, STAT5A et en grande majorité dans le foie STAT5B. Grace à des études utilisant des souris pour lesquelles certaines parties intra-cytoplasmiques du GHr avaient été mutées, il a été montré que STAT5 se liait directement au récepteur pour s’activer, contrairement aux autres STATs qui se lient à Jak2 [261]. L’ensemble des STATs s’active par phosphorylation, ce qui permet leur homo- ou hetero-dimérisation. Ceci va ensuite induire leur translocation dans le noyau et la transcription d’un cer- tain nombre de gènes cibles par fixation sur des séquences spécifiques situées dans les promoteurs et activateurs de ces derniers. Parmi ces nombreuses

cibles, on peut notamment citer l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), l’Acid Labile Subunit (ALS), le Suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS-2) et l’Insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP-3) [262]. Ces cibles in- terviennent toutes les quatre, directement ou non sur l’activité d’IGF-1. Jak2 est également capable d’induire l’activation de la voie PI3K/mTOR par l’in- termédiaire de la phosphorylation de la protéine adaptatrice Insulin receptor substrate-1 (IRS-1). De même, via les adapteurs SHC, GRB et SOS, la voie Jak2 peut mener à l’activation de la voie des MAPK [263][264] (Figure 6.1).

Figure_{6.1 – Les voies de signalisation activées par l’hormone de croissance} [262]. Les voies de signalisation activées en aval du récepteur GHr passent par l’activation de Jak2 ou de Src. Jak2 mène à l’activation des protéines STATs qui se lient avec elle (STAT1-3) ou au récepteur GHr phosphorylé par Jak2. Jak2 est également responsable de l’activation de la voie PI3K par l’intermédiaire de la phosphorylation d’IRS. Src induit l’activation des MAPK par l’intermédiaire de PLCγ ou des protéines adaptatrices SHC, GRB et SOS, ainsi que de la voie Jnk.

Il existe au moins deux autres voies de signalisation activées par l’hormone de croissance de façon indépendante de Jak2. Le GHr peut en effet interagir avec la kinase Src. Par l’intermédiaire de la phospholipase Cγ, ceci va mener à l’activation de la voie des MAPK. En effet, en utilisant cette fois une lignée de souris mutées sur la région intra-cytoplasmique du GHr, responsable de l’activation de la voie Jak2/STATs mais n’interférant pas avec l’activation

de Src, la même équipe a pu montrer in vivo l’activation de la voie Src/Erk indépendamment de Jak2 et observer les cibles différemment activées entre les deux grandes voies [265]. On sait par ailleurs que Src est également capable d’induire l’activation de la voie des c-Jun N-terminal kinases (JNKs) [266] (Figure 6.1).

L’activation de chacune de ces voies dépend également du tissu cellulaire. Dans le foie, la voie principalement activée par le signal de l’hormone de croissance est la voie Jak2/STATS.

6.1.2

Régulation de l’hormone de croissance

La production d’hormone de croissance est contrôlée par deux autres hor- mones en provenance de l’hypothalamus. L’hormone de libération de l’hor- mone de croissance (GHRH), aussi appelée somatolibérine déclenche la sé- crétion d’hormone de croissance, alors que la « Growth hormone inhibiting hormone » (GHIH), autrement nommée somatostatine ou SRIF, l’inhibe (Fi- gure 6.2).

Il existe donc un contrôle assez fin de la sécrétion d’hormone de croissance puisque la diminution de la glycémie [267], l’augmentation de certains acides aminés présents dans le sang [268], ou encore le stress [269] vont contrôler positivement la production d’hormone de croissance. A l’inverse, l’augmenta- tion de la glycémie et la diminution de ces mêmes acides aminés fait chuter la production d’hormone de croissance. On sait aujourd’hui que ces effets sont médiés via la GHRH et la GHIH. Il existe également un rétrocontrôle négatif de l’hormone de croissance via la production hépatique d’IGF-1 auparavant appelé somatomédine. Au final, les interactions entre la GHRH, la GHIH et l’IGF-1 induisent une sécrétion pulsatile de l’hormone de croissance, qui chez l’Homme se produit toutes les 2h. On note également qu’en raison de l’hypoglycémie nocturne, les plus grands pics de sécrétion de l’hormone de croissance se produisent pendant la période de sommeil [270].

Par ailleurs, il a été montré que les hormones gonadiques, telles que la testostérone ou l’estradiol stimulent la sécrétion d’hormone de croissance. Ce phénomène est très certainement responsable de l’augmentation de l’hormone de croissance observée au cours de la puberté. A l’inverse, l’hormone de crois- sance est connue pour diminuer progressivement au cours du vieillissement. Par analogie avec la ménopause ou l’andropause, on appelle ce phénomène « somatopause » [272].

Parmi les pathologies induites par une anomalie de sécrétion d’hormone de croissance chez l’enfant, on trouve l’acromégalie, qui est induite par une trop grande sécrétion d’hormone de croissance, le plus souvent provoquée par

Figure_{6.2 –Régulation de la sécrétion de l’hormone de croissance [271]. La GHIH} (SRIF) et la GHRH contrôlent directement les sécrétions d’hormone de croissance au niveau hypothalamique. Une fois sécrétée, l’hormone de croissance active un certain nombre de cibles dans le foie dont l’IGF-1. L’IGF-1 agit ensuite comme un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion d’hormone de croissance.

un adénome hypophysaire et qui se manifeste progressivement par une aug- mentation de la taille des extrémités comme les mains ou encore le visage. A l’inverse, le nanisme harmonieux vient d’un défaut d’hormone de croissance. Il existe également un syndrome d’insensibilité à l’hormone de croissance, aussi appelé Syndrome Laron, du nom de celui qui l’a décrit en 1966 [273]. Ce syndrome se caractérise par un nanisme semblable à celui observé dans le cas d’une déficience en hormone de croissance, mais avec des taux d’hormone de croissance normaux voir supérieurs à la moyenne. On observe néanmoins une diminution de l’IGF-1 et de l’IGFBP-3. Ce type de nanisme est associé à un déficit du récepteur de l’hormone de croissance (GHr), mais a également été décrit chez des patients présentant un déficit en STAT5 [274].

De façon surprenante, le défaut de signalisation d’IGF-1 induit une aug- mentation de la durée de vie sur différents modèles, comme sur C.elegans [275] ou sur la souris [276]. Les Hommes atteints d’une déficience en hormone de croissance semblent aussi protégés contre les maladies liées au vieillisse- ment. Une étude parue en 2011 a notamment suivi des patients équatoriens présentant une mutation au niveau du récepteur de l’hormone de croissance pendant 22 ans. Ils ont ainsi montré que ces patients vivaient plus longtemps et présentaient une fréquence moindre de diabète et de cancers [277].