Réactivité des pyrazolones

La C-nucléophilie des pyrazolones vient du fait qu’elles présentent un équilibre céto-énolique dont le pKa a été mesuré égal à 7,0 pour l’édaravone^[14,15] (Schéma 71).

Schéma 71 : Equilibre céto-énolique de l’édaravone^[14]

Cette nucléophilie de la position C-4, permet aux pyrazolones de réagir particulièrement bien avec différents électrophiles comme les sels de diazonium, les aldéhydes ou encore les accepteurs de Michael.

2.1. Réactivité des pyrazolones vis-à-vis des sels de diazonium

En effet, les pyrazolones ont la capacité de s’additionner spontanément sur les sels de diazonium aromatiques à basse température (0-5 °C). Le produit ainsi formé se présente sous deux formes, la forme hydrazone et la forme diazo. ^[16] (Schéma 72).

Schéma 72 : Synthèse et tautomérie des diazo-pyrazolones

Cette méthode a notamment été utilisée dans la synthèse de pigments, pour lesquels l’influence du groupement R³ sur leurs propriétés optiques a été étudiée^[17,18]. En 2002, le groupe de Jens rapporte une méthode de synthèse de ces pigments dite « propre » car la synthèse ne produit pas de déchets

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(la réaction se fait sans solvant), par couplage en phase solide entre le sel de diazonium et le dérivé de pyrazolone[19]. Ces composés ne sont pas seulement utilisés pour leur qualité de pigment mais aussi pour leurs propriétés biologiques. Ils ont notamment un rôle de mime de l’activité de la thrombopoietin dans les cellules^[20] ou encore des propriétés anti-cancéreuses^[21].

2.2. Réactivité des pyrazolones vis-à-vis des aldéhydes

Les pyrazolones ont également la capacité de réagir sur d’autres espèces é lectrophiles. C’est le cas des aldéhydes. En effet, par le biais d’une activation thermique, les pyrazolones sont capables de réagir avec ces dernières via une réaction de Knoevenagel. Ainsi en 1983, l’équipe de Tomasik décrit la réaction entre le 2-aminobenzaldéhyde et la 1,3-diméthylpyrazolone, sous activation thermique à 150 °C, sans solvant^[22] (Schéma 73).

Schéma 73 : Réaction de Knoevenagel avec un aldéhyde aromatique décrite par Tomasik en 1983^[22].

La réaction de Knoevenagel entre les pyrazolones et les aldéhydes aromatiques a été utilisée par la suite dans la conception de pigments[23] ou d’inhibiteurs de protéases[24]. Toutefois, il faut noter que la stéréochimie de la double liaison de ces pigments n’est pas discutée dans la littérature.

En 2012, le groupe de Saraf a développé une méthodologie permettant de réaliser la réaction de Knoevenagel entre l’édaravone et des aldéhydes aromatiques substitués par des groupements électrodonneurs ou électroattracteurs. Cette méthodologie permet de remplacer les conditions thermiques habituelles (150-160 °C pendant 3-4 heures), par une activation micro-ondes (480 W, 2-4 minutes). Cette méthode a permis d’obtenir une série de dix composés présentants des propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires, avec des rendements identiques à ceux obtenus en condition thermique (77-84%)^[25] (Schéma 74 A). En 2013, l’approche par micro-ondes a été utilisée par le groupe de Navale pour la réalisation de réaction tandem Knoevenagel/hétéro-Diels-Alder intramoléculaire. Lors de cette étude, douze composés tétracycliques ont été synthétisés avec des rendements de 79 à 84%^[26] (Schéma 74 B). Aucune information n’est donnée quant à la stéréochimie du groupement R³ (qui est en fait contrôlée par la réaction de Knoevenagel car la DA est stéréospécifique).

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Schéma 74 : Condensation de Knoevenagel assistée par irradiation micro-ondes développée par le groupe de Saraf en 2012^[25] (A), et le groupe de Navale en 2013^[26] (B).

2.3. Réactivité des pyrazolones vis-à-vis des accepteurs de Michael

En 1998, lors d’une étude portant sur la réactivité des pyrazolones en phase solide, le groupe de Meng rapporte que le composé issu de la condensation de Knoevenagel entre une pyrazolone et un aldéhyde aromatique forme un accepteur de Michael, qui peut réagir avec un second équivalent de pyrazolone, lorsque cette dernière est présente en excès (3 éq.). Cette étude a permis l’obtention en phase solide, sans solvant, à température ambiante pendant 20 à 40 minutes, de onze composés avec des rendements compris entre 43 et 78%. Tandis que les mêmes réactions réalisées en solution dans le chloroforme à température ambiante pendant 48 heures, n’ont conduit qu’à la formation de cinq produits (sur les onze réactions testées) avec des rendements plus faibles allant de 25 à 45%^[27] (Schéma 75).

Schéma 75 : Réaction des pyrazolones en phase solide développée par le groupe de Meng en 1998^[27].

Par la suite, des études ont été réalisées afin d’améliorer les rendements obtenus en solution. Ainsi en 2010, le groupe de Li rapporte que l’utilisation d’un surfactant, le bromure d’hexadecyl -trimethylammonium (HTMAB) en système aqueux à 80 °C pendant 30 à 90 minutes, permet d’obtenir une série de onze composés avec des rendements compris entre 58 et 94%^[28]. Par la suite, en 2015, l’équipe d’Elinson montre que la même réaction peut être conduite sans catalyseur. En effet, seule une activation thermique suffit, puisque la réaction réalisée à 78 °C dans l’éthanol conduit à la préparation d’une librairie de neuf composés obtenus avec d’excellents rendements compris entre 93 et 99%^[29].

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La réactivité des pyrazolones a été étendue à d’autres accepteurs de Michael. On retrouve ainsi, en 2016, une méthodologie d’addition de pyrazolones sur des (2-nitrovinyl) benzènes pro-chiraux. Cette réaction, conduite dans le dichlorométhane à température ambiante, permet, en présence d’un organo-catalyseur chiral de type squaramide et d’une base, d’obtenir une chimiothèque de 18 composés avec des rendements de 36 à 88% et des excès énantiomériques compris entre 86 et 97%^[30] (Schéma 76).

Schéma 76 : Réaction de Michael organocatalysée développée par Shen en 2016^[30].

En 2015, le groupe de Wang décrit une addition de Michael de pyrazolones sur des aldéhydes vinyliques suivie d’une cyclisation intramoléculaire pour conduire aux lactols correspondants. En effet, à l’issue de la première réaction d’addition de Michael, le groupement hydroxyle du pyrazol-5-ol (en équilibre avec la pyrazpyrazol-5-ol-5-one), s’additionne sur l’aldéhyde afin de former le composé bicyclique correspondant. Cette réaction se déroule dans le DCE à 0 °C en présence d’une quantité catalytique d’acide benzoïque. L’utilisation d’un catalyseur organique chiral a permis l’obtention d’une série de 14 composés avec des rendements allant de 71 à 91% et des excès énantiomériques allant de 74 à 99%^[31] (Schéma 77 A). En 2017, la même stratégie a été utilisée par l’équipe de Qin pour obtenir des sultones bicycliques par addition de pyrazolones sur des fluorures de sulfonyle vinylique. Cette réaction est réalisée dans le dichlorométhane à température ambiante avec du NaHCO3 et en présence d’une quantité catalytique de DBU. Cette méthodologie de synthèse a permis la synthèse de 22 composés racémiques avec des rendements allant de 62 à 97%^[32] (Schéma 77 B).

Schéma 77 : Réactions cascades d’addition de Michael/cyclisation intramoléculaire développées en 2015 par Wang^[31] et 2017 par Qin^[32].

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