II. Résultats et discussions
2. Conclusion
La synthèse d’une tétrazine fluorogénique performante basée sur la fluorescéine a permis de réaliser le criblage d’une famille de molécules énolisables à pH physiologique susceptible de réagir avec la tétrazine. De cette étude, il en est ressorti un partenaire en particulier, il s’agit de l’ édaravone qui est un composé faisant partie de la famille des pyrazolones, qui réagit suivant un processus de quadruples additions nucléophiles sur le système tétrazine. Suite à cette découverte, un deuxième criblage plus fin a mis en lumière la relation entre la structure et la réactivité des différentes
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pyrazolones étudiées. L’étude du mécanisme de la réaction a montré que l a pyrazolone réaliserait une première addition de Michael sur la tétrazine, puis trois autres équivalents de pyrazolones réagiraient à leur tour, afin d’incorporer deux pyrazolones identiques en lieu et place de la tétrazine de départ. Cette réaction se révèle intéressante puisqu’elle est chimiosélective et le produit de ligation se révèle facilement isolable. De plus, cette réaction ne conduit pas à la formation d’un mélange d’isomères. L’utilité de cette stratégie a été illustrée par la modification d’un peptide et le marquage par fluorescence d’une protéine dont la fonctionnalisation est réputée difficile, le lysozyme humain.
Enfin, une série de précurseurs de pyrazolones dont la transformation en pyrazolones réactives serait déclenchée par un stimulus externe chimique ou enzymatique a été réalisée (voir page 125). La validité de ces « propyrazolones » a été montrée via une sonde sensible aux cystéines. Cependant, les sondes à nitroréductase et estérase n’ont pas conduit à un déclenchement de fluorescence significatif, vraisemblablement suite à une cinétique de ligation trop lente dans les conditions de dilutions imposées par les enzymes.
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Références: Chapitre 2
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